陈华林专访｜阿美替尼联合安罗替尼一线治疗 EGFR 突变 NSCLC 临床研究进展

医家智言项目立意于

学术争辩、百家争鸣的思路

针对肺癌领域热点问题

遍访全国多个医学中心

汇集多位肺癌专家真知灼见

期望为临床诊疗

带来一场跨越空间的思维碰撞

导读

2022 年 8 月 6 - 9 日，一年一度的世界肺癌大会（WCLC）在奥地利维也纳举行。在此次大会上，阿美替尼联合安罗替尼一线治疗 EGFR 突变非小细胞肺癌（NSCLC）的研究由广东医科大学附属医院陈华林教授团队报道，并以电子壁报（e-Poster）形式展示。

为了满足广大肿瘤学领域专家学术交流的需求，本期美宝特别邀请到广东医科大学附属医院陈华林教授，与我们分享这项临床研究以及对于 A+T 治疗模式的思考。

（点击观看采访视频）

本期专家介绍

陈华林

广东医科大学附属医院肺部肿瘤科 主任医师，博士，硕士生导师

广东省临床医学会肺癌精准治疗及临床研究委员会，副主任委员

广东省胸部肿瘤防治研究会小细胞肺癌专业委员会，副主任委员

广东省基层医药学会肺癌专业委员会，副主任委员

广东省胸部疾病学会肿瘤危急重症分会，副主任委员

中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会肿瘤多学科协作组，委员

广东省精准医学应用学会肺癌分会，常务委员

广东省医师协会放射肿瘤治疗学分会委员；

广东省健康管理学会胸部肿瘤及肺结节管理专业委员会委员；

粤西地区中青年肿瘤医师论坛发起人；

广东省医学会放射肿瘤治疗学医师分会青年委员；

广东医科大学附属医院肺癌诊疗中心多学科综合诊疗（MDT）秘书

专家智言

01、A+T 联合治疗研究的成果

请简单介绍一下您发表在 WCLC 上的 A+T 研究，分享一下研究成果

陈华林 教授

》阿美替尼联合安罗替尼方案可能是 EGFRm+NSCLC 一线治疗的优秀选择

本研究是一项单臂、单中心、II 期临床研究，纳入未经治疗的 EGFR 突变晚期 NSCLC 患者，接受阿美替尼 110 mg/d 联合安罗替尼 12 mg/d 一线治疗，直至出现不可耐受的毒性或肿瘤进展。

截止到 2022 年 3 月，本研究共纳入了 11 例患者，其中脑转移 7 例（63.6%）。11 例患者均达到部分缓解（PR），总体客观缓解率（ORR）为100%(11 / 11)；7 例脑转移患者接受颅内靶病灶评估，其中 5 例达到 PR，2 例疾病稳定（SD），颅内客观缓解率（iORR）为71.4%(5 / 7)，颅内疾病控制率（iDCR）为100%(7 / 7)。没有患者因不良反应停药，安全性良好。

本研究计划入组 63 例患者，目前研究正在持续开展中。此次 WCLC 初步结果展示了阿美替尼联合安罗替尼一线治疗 EGFR 突变 NSCLC 优秀的 ORR 数据，且安全性可控。结果提示，阿美替尼联合安罗替尼方案可能是 EGFRm+NSCLC 一线治疗的一种优秀选择。

02、研究设计亮点

请简单介绍一下该研究的设计亮点，为何选择阿美替尼和安罗替尼作为 A+T 的组合？

陈华林 教授

》阿美替尼疗效优越、安全性良好，多个联合用药方案正在研究中

第三代靶向 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 被推荐作为 EGFR 突变 NSCLC 的一线选择。然而，如何进一步延长 EGFR-TKI 一线治疗的中位无进展生存期（PFS），如何延缓靶向药物耐药仍是肺癌靶向治疗领域关注的问题。联合用药也许能实现 1 + 1＞2 的目的，两药的互相作用可能会激发彼此的潜能，使其发挥更好的治疗效果。例如，「A+T」方案就是其中的一种联合用药方案。

阿美替尼是一种新型的第三代 EGFR-TKI，已被证实对 EGFR 敏感突变和 T790M 耐药突变的肺癌有效。一线 AENEAS 研究中位 PFS 达到了 19.3 个月，而且安全性非常好，间质性肺病、皮疹、腹泻等不良反应发生率低。阿美替尼环丙基结构的亲脂特性保障了化合物良好的血脑屏障穿透力，对于肺癌脑转移的患者也能保持优异的疗效。高效和低毒这两个点也是我们希望通过 A+T 模式实现的突破。据我们所知，注册研究还有选择阿美替尼联合金妥昔单抗的方案。

抗血管生成药有单克隆抗体和小分子多靶点 TKI，使用不同的抗血管生成药，A+T 联合方案可能会有不同的结果。2020 年 WCLC 会议上公布的安罗替尼联合厄洛替尼一线治疗 EGFR 突变 NSCLC 的 II 期单臂研究，有效率达到了 89.5%。贝伐珠单抗需要静脉给药，三周一次，对患者而言不够方便，且可能发生超敏反应，在一定程度上影响临床推广，近年来抗血管生成药物中的小分子靶点药物成为靶向治疗领域的新热点。安罗替尼是一种高效 VEGFR、FGFR、PDGFR 多靶点抗血管生成药，可以有效阻断内皮细胞迁移和增殖并降低肿瘤微血管密度，间接或针对潜在靶点达到抗肿瘤效应，且口服方便。

》三代 EGFR-TKI 联合抗血管生成能否让患者更多获益仍需要更多的证据验证

第一代 EGFR-TKI 联合抗血管生成药物在临床研究中取得了可喜的成果，联合组相较于单药组有 PFS 获益。然而，BOOSTER 等几项研究显示第三代 EGFR-TKI 奥希替尼联合抗血管生成药物相较第三代 EGFR-TKI 单药并无 PFS 获益。三代 EGFR-TKI 联合抗血管生成能否让患者更多获益仍需要更多的证据验证。

之前并无第三代 EGFR-TKI 阿美替尼联合口服抗血管生成药物安罗替尼治疗 EGFR 突变晚期 NSCLC 的临床研究报道。从药物疗效、安全性及用药便利性来看，阿美替尼与安罗替尼联用可能具有广阔的临床应用前景。所以我们开展了阿美替尼联合安罗替尼一线治疗 EGFR 突变 NSCLC 的临床研究。初步分析显示 ORR 数据可喜，其长期研究结果值得期待。

03、A+T 治疗模式的探索

对于 A+T 治疗模式，您未来关注和将要探索的方向有哪些？

陈华林 教授



》A+T 治疗模式未来探索

EGFR-TKI 联合抗血管生成药物具有协同作用。EGFR 通路与 VEGF 通路存在「cross⁃talk」效应，协同促癌，VEGF 表达的增加与抗 EGFR 治疗耐药相关。同时，阻断 EGFR/VEGF 通路具有协同抗肿瘤活性，并有助延缓 TKI 耐药的发生。A+T 联合模式可能是 TKI 单药在用于难治性 EGFR 突变患者时遇到瓶颈的解决方式之一，比如合并共突变、L858R 突变、肿瘤负荷高等难治的情况。

既往开展的 A+T 联合治疗研究，比如 CTONG1509 研究，均发现 A+T 的治疗模式在脑转移的患者中也有很好的疗效。我们的初步研究数据显示，脑转移患者的 iORR 为 71.4%(5 / 7)，iDCR 为 100%(7 / 7)。另外，在 L858R 突变人群中，A+T 联合也较单药获益更大。

所以，本研究除了评估阿美替尼联合安罗替尼一线治疗 EGFR 基因突变晚期 NSCLC 患者的疗效及安全性之外，还会探索不同敏感基因突变、有/无脑转移人群在接受阿美替尼联合安罗替尼一线治疗中的差异。此外，我们还会进一步探讨阿美替尼联合安罗替尼治疗的耐药机制等。