肺结核与非结核分支杆菌性肺病（摘自呼吸病学）
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肺结核与非结核分支杆菌性肺病
肺结核病
前言
结核病是当今世界上成年人传染病中的主要杀手，已对国际公共卫生构成严峻挑战，回顾近五十年来全球结核病斗争历程，结核病的控制理论与技术、临床诊断治疗水平与研究均有惊人的进步。结核病疫情显著下降，使一度猖獗流行的结核病得到成功控制，部分发达国家的结核病疫情持续三十余年呈递降趋势，似乎结核病已不再是一个严重的问题。但在八十年代中期，由于过分乐观的估计形势，减少投资、缩减机构，放松对结核病的治疗与管理。结核病又在许多国家死灰复燃，卷土重来。1993年WHO宣布结核病处于“全球紧急状态”，这在WHO历史上发表这样的声明尚属首次。
一、结核病的流行病学
（一）、 结核病流行的总趋势
据WHO 报告：全球现有肺结核病人约2000万，每年新发病例800-1000万，每年死于结核病约300万，每10秒钟就有一个人死于结核病，全球有1/3人口已被结核杆菌感染，每年有1%人口被结核菌感染。一个未经治疗的活动性肺结核病人，一年能传染10-15人。值得注意的是，全球90%的结核病病人在发展中国家。1998年WHO报告（1）撒哈拉非洲、东欧地区结核病登记率自92年以来呈明显增长趋势，世界性的艾滋病流行不仅增加结核病内源性复燃的发病机会，也增加了外源性再染的危险，加速了结核病疫情的恶化。据WHO 1996年流行病学报告：结核病是HIV（+）者的第一杀手（32%）。耐药及耐多药结核病也已成为当前结核病控制工作中的重大威胁，1998年WHO/IUATLD（2）在35 个国家或地区的耐药监测结果：原发性耐多药结核病平均为9.9%（2-41%），有1/3国家的原发耐多药结核病（MDR-TB）大于2%，获得性耐多药结核病平均为13%（0~54%）。
（二） 我国结核病疫情
据1990年第三次全国结核病流行病学调查统计：全国现有活动性肺结核病人600万，传染性肺结核病人150万，每年死于肺结核者约25万，相当于其它传染病死亡人数的总和。中国是世界上结核病疫情负担最重的22个国家之一，结核病人数仅次于印度而居世界第二，属于高流行地区，疫情呈“三高一低”即患病率高（523/10万）、死亡率高（20.9/10万），耐药率高（原发耐药率28.1%，获得耐药率41.1%）、年递降率低（肺结核患病率年递降率2.8%）。
我国于2000年即将开展第四次全国结核病流行病学调查，将能对目前我国结核病疫情有更确切具体的了解。
二、 结核病的病原学
(一) 结核杆菌的形态与特性
1882年，Robert Koch发现结核分支杆菌是结核病的病原菌。在分类学上结核杆菌属放线菌目、分支杆菌科、分支杆菌属。分支杆菌复合群共包括人型、牛型、非洲型和田鼠型，人型结核分支杆菌是人类主要的致病菌，牛型分支杆菌仅占2-5%左右。结核杆菌细长、微弯、0.3-0.6um 51-4 um，无荚膜、无鞭毛、无芽孢，不能活动，有分支生长的倾向，不易被染色，革蓝氏染色呈弱阳性，品红染料着色后，对酸性酒精的脱色有很强的抵抗，镜下检查呈红色杆菌，故被命名为抗酸杆菌，是结核分支杆菌的特征，也是非结核分支杆菌的特征。但奴卡氏菌、红球菌属、短棒杆菌属也有不同程度的抗酸染色的特性。抗酸染色的化学基础是分支杆菌细胞壁中含70-90个碳原的分支菌酸（mycolic acid）。但是结核杆菌的抗酸染色性也可发生变异，当处于不良环境中，如闭合性干酪病灶、寒性脓肿内结核杆菌可失去其抗酸染色特性而不易被检测到，又如培基中缺少甘油、有机物质、或加入某些糖苷以及过期的培基，结核杆菌可完全或部分丢失其抗酸染色特性。L型结核菌则属细胞壁缺陷型，也丧失其抗酸染色特性。此外，结核杆菌的形态也可变异，早年就有作者发现在淋巴结结核病变中结核杆菌可呈球状、颗粒状。1907年Much氏采用Much-Weis染色法发现淋巴结结核及寒性脓肿中有G（+）颗粒，所谓“莫赫颗粒”。前苏联Khomenko（3）对实验性豚鼠结核及空洞性肺结核病人进行了观察，化学治疗后痰结核菌包括培养法均已阴转，而空洞未获闭合，电镜检查：发现在洞壁病变中仍有小于正常20倍的结核菌，并可通过生物滤膜被滤过，故又称滤过型，至于其致病性尚无定论。关于结核菌多形态性的原因有作者认为是细菌发育的不同阶段，也有认为是细菌为了适应周围不良环境而发生的相应变化。
（二） 结核杆菌的培养和生长
结核杆菌是兼性需氧菌，在固体培基上生长缓慢，约需4周才能形成1mm左右的菌落，菌落致密、较干燥，常呈淡黄色或黄色，表面粗糙有皱纹，边缘不整齐，培养时如供氧充分，可促进其生长，在液体培基上生长较快，尤其在培养早期，在Dubos吐温白蛋白液体培基中可分散均匀生长。结核菌的增殖周期，又称代期（generation time）为15-20小时，而大肠杆菌仅为1.3小时，故其生长缓慢的原因是有其遗传学基础的（4）。有作者研究发现结核菌基因组DNA复制时间为10-11小时，而大肠杆菌仅需0.9-1.0小时，RNA转录时间为0.12小时，而大肠杆菌为0.013小时，结核菌的rRNA操纵子数仅为大肠杆菌的1/7，核糖体数仅为大肠杆菌的1/10，从而决定结核菌的生长是缓慢的，是由基因组决定的。因此，多年来在结核菌快速培养的研究方面难以取得实质性进展。
（三） 结核杆菌的致病性
结核杆菌是能侵袭机体任何组织、器官引起进行性疾病的致病菌。既往对临床分离株的毒力测定惯常采用家兔、豚鼠的动物试验，通过注射结核菌悬液观察其存活期借以评定其致病力，或更为精确地直接计算动物的肺、肝、脾及淋巴结内的病变数，还可在显微镜下直接计算受累器官的组织匀浆中的细菌数（菌落形成单位（colony forming unit CFU）。事实上结核菌的毒力也不是十分稳定的，多次传代培养可导致毒力降低乃至无毒，卡介苗和无毒结核菌株H37Ra就分别是牛结核分支杆菌和有毒结核菌株H37Rv经过多次培养而获得的无毒株，而毒力有所下降的细菌株通过动物接种可恢复其毒力。研究还表明世界各地结核杆菌野生株的毒力也不一致。结核杆菌的致病力与某些菌体成分有关，如索状因子、（双分支菌酸海藻糖脂）、硫酯、脂阿拉伯甘露糖、磷脂以及25kDa蛋白。从分子生物学水平看，了解结核菌的毒力尚知之甚少，在完成结核菌基因组测序前，只有三个毒力因子被提及：
1. 编码过氧化氢酶-过氧化物酶的基因藉以对抗巨噬生的活性氧（reactive oxygen）。
2. 编码巨噬细胞集菌因子（macrophage-colonizing factor）的MCE基因。
3. 编码sigma 因子的Sig A基因（aka rpoV 基因）。当其发生突变时可导致其毒力减弱。关于erb与毒力的相关性也有零星报导，但均无定论。近年来还有作者报告：脂阿拉伯甘露糖（LAM）有助于结核菌抵抗巨噬细胞的杀灭作用，并阻断r-干扰素（IFNr）诱导的人巨噬细胞系基因转录，从而结核菌得以在巨噬细胞内存活。Roche 还发现弱毒株H37Ra的 LAM可诱导巨噬细胞合成a肿瘤坏死因子（TNFa），而有毒株H37Rv的LAM则不能诱导巨噬细胞合成TNFa，故认为LAM是有毒株能在巨噬细胞内持续生存的原因之一。Li等实验证明：将有毒株H37Rv的katG基因转入无katG基因、耐异烟肼（INH）的H37Rv INHr核内，可恢复后者产生过氧化氢酶-过氧化物酶的能力，由此可见，katG基因对结核菌在巨噬细胞内持续生存起了重要作用。
对结核杆菌相关毒力因子的研究已见报道的还有侵袭性蛋白、纤维结合素、溶血素、热休克蛋白、超氧化物歧化酶、外螯素、分支杆菌生长素、分支菌酸等。
为了加速人们对结核杆菌生物学的了解，1998年英、法、美、丹麦四国专家（5）协作完成了H37Rv的全基因组的测序工作。结核杆菌全基因组共含4,411,529碱基对（4.4´106）、约4000个基因，与以前的研究是一致的，G+C（鸟嘌呤+胞嘧啶）含量高达65.6%，仅次于大肠杆菌。无疑，在此基础上将大大促进结核病的预防、治疗新概念的形成。
（四）． 结核杆菌耐药性产生的机制
结核菌在复制过程中极少数菌株可自发的染色体突变而使其对抗结核菌药物产生抵抗力¾耐药，即自然突变株，这种自发突变的耐药株产生机率（6）各为INH：3.6´10-6、RFP：3.5´10-8、SM：3.8´10-6、 EMB：0.5´10-4 ，在治疗过程中如单一用药，病变内绝大多数敏感菌群被杀死，而少数自然耐药株得以继续生长、繁殖而成为优势菌群，使抗结核药物难以奏效而成为耐药结核病，这就是当前普遍接受的选择性突变学说。其它关于耐药性产生机制的学说还有：适应学说及药物通透性降低等。近十余年来，随着分子生物学技术的迅速发展，人们已从分子水平对结核菌的耐药机制进行了研究，业已确定，结核菌对抗结核药物的耐药性主要是染色体突变所引起。较多研究结果表明：47-58%的耐INH的结核菌株其编码过氧化氢酶-过氧化物酶的katG基因有点突变、或部分或完全基因缺失，21-28% 耐INH菌株其编码烯酰基载体蛋白还原酶的inhA基因突变，还有10%耐药菌株编码烷基氢过氧化物还原酶C的ahpc基因突变,此外还有作者报告:调节katG 和ahpc 基因的oxyR基因的变异也与之有关。
关于利福平(RFP)耐药方面,在80年代已发现结核菌对利福平的耐药性与细菌RNA聚合酶的b亚基的编码基因 rpoB的突变有关。1998年 Ramaswamy 综合了1993年~1998年间文献报道,发现96%(315/329株)利福平临床耐药株在rpoB 81个碱基的核心区域¾利福平耐药决定区有点突变或短的插入、缺失突变。经测序分析还发现531位氨基酸突变是全球最常见的突变类型。
关于链霉素（SM）的耐药性则与编码16srRNA（rrs）和核糖体蛋白S12（rpsL）基因的突变有关，而乙胺丁醇耐药株则与embA和 embB基因突变有关。喹诺酮类耐药株则与 gyrA与gyrB突变有关。至于吡嗪酰胺（PZA）耐药性的生化机制尚不完全清楚，PZA 在细胞内酸性环境中经PZA 酶作用转变为吡嗪酸后才有杀菌活性，而72% PZA 耐药株其编码PZA 酶的pncA基因突变，而另28%的耐药株的耐药机制尚待进一步研究。
三、 肺结核的发病机制
（一） 传播途径
结核病的传染源主要是痰结核菌阳性、尤其是痰涂片阳性的肺结核病人，飞沫传染是其主要传播途径。病人咳嗽一次可产生1-5u大小的传染性飞沫核（droplet）3000个左右，这些飞沫核悬浮于空气中，尤其在通气不良的室内可悬浮4-5小时之久，而被密切接触者吸入引起肺部感染。至于多少菌量可引起感染尚未知晓。单个结核菌就可能引起感染，但在人体，通常吸入5-200个结核菌可引起感染，吸入的结核菌通常到达近胸膜的远端呼吸性细支气管或肺泡内，其感染过程Dannenberg（6）将其分为：
1．第一阶段 吸入的结核菌在肺内沉积，结核菌繁殖，在局部形成病变的同时，结核菌被非活化的肺泡巨噬细胞（下称AM）、吞噬后被运送至相应的肺门乃至纵隔淋巴结引起病变，在此阶段被吞噬的结核菌能否繁殖或被抑制乃至死亡取决于细菌的数量及毒力、宿主AM先天性杀菌活性，被感染的AM可释放趋化因子，如补体C5a使更多AM及循环的单核细胞趋化至患处，如AM内结核菌继续繁殖，AM死亡，释放出更多的结核菌和细胞碎片，招致更多单核细胞浸润。
2．第二阶段 感染后7-21天，仍未被活化的AM内结核菌呈对数生长，单核细胞继续向感染部位浸润。
3．第三阶段 感染三周后，宿主细胞介导免疫反应及迟发超敏感反应开始启动，宿主PPD皮肤试验阳转，T淋巴细胞的细胞因子活化巨噬细胞，使巨噬细胞杀伤细胞内结核菌能力增强，结核菌停止对数生长，结核结节或肉芽肿形成。
4．第四阶段 在机体迟发超敏感反应的影响下，水解酶可使肺及淋巴结干酪样坏死组织液化，形成空洞，引起支气管播散，支气管旁淋巴结病变也可直接侵入支气管，或经淋巴血行导致早期菌血症。最易受罹患的是氧分压最高的部位如脑、长骨骨骺、肾、脊椎椎体、淋巴结和肺上叶尖后段（被称之为Simon’s灶），这些病变可愈合后而形成静止的纤维钙化灶，成为以后再活动，内源性复燃的根源，也可发展为活动性肺结核，乃至全身血行播散。
此外，排菌病人随地吐痰，其痰液干燥后结核菌也可重新悬浮于空气中也是一种可能的传播方式，饮用未经巴氏消毒的牛奶引起胃肠道感染，经皮肤创口、经胎盘而引起的胎内传染，近年来均已少见，由于器官移植而引起的结核病近年来屡有报告也是值得注意的。
（二） 结核病的发生
宿主受到结核菌感染后，结核菌素皮肤试验阳转，但是受感染者并不一定发病，在感染后半年至2年内，发病率最高，包括原发综合征（肺内原发病灶、淋巴管炎及肺内纵隔淋巴结肿大）乃至全身播散。随着时间的推移，发病机率逐渐下降，有些感染者可在以后任何时候由于引起机体免疫功能低下等多种原因而发病，也就是说，感染结核菌后近期发病乃至以后发病者仅10%左右，而90%可保持终生不发病，究其机理尚不甚明了，有关结核病发病和发展的可能因素已见诸报道的有如下几个方面：
1. Koch现象 早在1890年，Koch通过动物实验发现：健康豚鼠注射结核菌后2-3周，注射局部出现炎症，逐渐形成溃疡乃至淋巴结肿大，全身播散死亡，而于感染前6-12周豚鼠先予注射弱毒或小量结核菌，再接种有毒结核菌时，2-3天后局部即出现剧烈的炎症反应，溃疡形成，以后逐渐愈合而未发现淋巴结肿大、全身播散及死亡。Koch现象提示：初次感染时，宿主既无保护性防御机制、又无迟发超敏感反应（DTH）,因而局部反应缓慢发生而最终淋巴结肿大、全身播散死亡，而后者则由于机体已产生细胞介导免疫（CMI）及迟发超敏感反应。因此局部反应迅速、剧烈，但无淋巴结肿大及全身播散，这与临床上原发性和继发性肺结核的发病经过十分相符，至于宿主的CMI与DTH的关系至今尚未阐明。70年代，Mackaness认为两者是免疫过程的两个方面，但以后证明两者共同参与了结核性肉芽肿的形成过程，而CMI与DTH在诱导抗原，介导细胞和细胞因子，免疫反应的表达和效应等方面又是分离的。实验还证明：只有活的分支杆菌免疫动物才能产生保护性免疫反应，而死菌则无，提示活菌的分泌性抗原可诱导T细胞产生保护性免疫。1992年Pal等以结核菌的分泌性抗原免疫豚鼠可产生显著的免疫应答。近年来证明牛结核分支杆菌经过230代连续传代培养后制备成无毒的BCG的过程中，在失去其毒力的同时，也失去一些具有免疫保护作用的抗原的编码基因，也提示引起DTH与CMI的抗原是分离的。
2.机体的细胞介导免疫和超敏感反应 抗结核免疫主要是通过T淋巴细胞介导的巨噬细胞的细胞免疫反应，细胞免疫功能低下者如HIV（+）/AIDS,慢性肾功能不全的病人为结核病的高危人群，而体液免疫功能低下如多发性骨髓瘤病人并不是结核病的易感者。淋巴细胞在结核病免疫中起着中心作用，而CD4+淋巴细胞在抗结核免疫防御方面起着主导作用，实验证明去除了CD4+细胞的小鼠则难以抵抗、控制牛结核分支杆菌的感染，而将另一致敏了的小鼠的CD4+细胞注入后又能重获保护性免疫力。在临床上亦然，结核性胸膜炎病人，胸液中CD4+细胞选择性增多、IL-2水平明显上升，而HIV（+）的结核病病人，随着CD4+数的下降，其病情的严重性、肺外结核、分支杆菌菌血症的发生率进行性增多，充分证明CD4+细胞在结核免疫的重要性。当然T细胞介导免疫是由一系列细胞来完成的，免疫细胞间通过细胞因子（低分子多肽）介导、完成信息的相互传递。同样肺泡巨噬细胞作为抗原的递呈细胞和效应细胞在结核免疫机制中也具有重要作用，当入侵的结核菌被肺泡巨噬细胞吞噬后，经溶酶体酶等加工处理后产生抗原肽片段，再与其自身的MHC II类因子（组织相容性分子II）结合形成复合物，抵至细胞表面，递呈给CD4+细胞的抗原识别受体，使之致敏、增殖，当抗原再次进入致敏的淋巴细胞，淋巴细胞乃活化，产生多种淋巴因子，共包括IL-2、IL-4、 IL-6 、IL-8、 IL-10 、IL-12、IFNg 及TNFb，从而导致单核细胞向患处趋化、滞留、刺激淋巴细胞增殖。控制巨噬细胞效应功能，如IFNg，就是巨噬细胞的活化因子，可增强巨噬细胞抗微生物活性。1988年Mosmann等发现小鼠的CD4+细胞按其产生细胞因子的类型和生物学功能而分为Th1和 Th2两种亚型，相应的细胞因子也可分为Th1细胞因子和 Th2细胞因子。1992年Maggi等（7）发现人类CD4+细胞也有相类同的亚型，前者主要产生IFNg和IL-2，后者分泌产物为IL-4、 IL-5、 IL-10，IFNg通过抑制IL-10的产生下调Th2细胞的功能，而IL-10则抑制IFNg的产生和巨噬细胞的激活，下调Th1细胞的功能，在人类这些细胞因子产生的类型也与疾病的临床表现、经过一致，仅就麻风而言，结核样麻风病人常对麻风分支杆菌有抵抗力，病变较限局，其皮肤患处以Th1细胞分泌的IL-2、IFNg为主，而瘤型麻风病人对麻风分支杆菌无抵抗力，病变易于播散，菌负荷量多、患处则以Th2分泌的IL-4、IL-10细胞因子为主。上述表现提示Th1细胞及其细胞因子具有免疫保护作用，而Th2细胞及其因子则具有免疫病理性作用。而在结核病方面，则各家报告结果不一、尚存在争议，但Barnes （8）等报告：结核性胸膜炎病人，胸液中IFNγ比末梢血高１５倍，在结核菌刺激下，胸液中IL-2、IFNγ显著增加，较有说服力的支持TH1细胞在人类抗分支杆菌的防御中具有重要作用。
近年来，作为免疫调节剂的IL-１2也受到关注。IL-１2可增加TH1细胞的免疫应答而抑制TH2细胞从而调控TH细胞的分化。现已证实：静息T细胞无IL-12受体，当被抗原刺激后，TH1细胞表达IL-12受体的β２亚单位而TH2则无此受体。
另一类细胞因子为单核细胞因子，是单核细胞受抗原刺激后所产生的细胞因子，在调节控制T细胞活性和靶细胞溶 解方面起重要作用。单核细胞因子共包括IL-1,IL-6,IL-10,TNFα及转化生长因子（TGFβ），可能还有IL-12。被激活的巨噬细胞代谢增加，吞噬、消化、分泌和处理抗原能力均增加，并产生大量反应性氧代谢产物，各种蛋白分解酶活化，增加其杀菌的效能。
至于CD8+细胞介导的免疫保护作用一方面通过其对结核杆菌感染中发挥细胞毒作用，另一方面，则与CD4+细胞协同介导免疫保护作用。
近年来，还认识到TNFα和IL-1对结核病变的组织坏死、肉芽肿不利的影响，而后者则限局了结核分支杆菌感染，阻止播散。总之，结核病的细胞免疫是由多种T细胞克隆参与、通过其细胞因子活化巨噬细胞的抗菌活性而达到其保护性免疫作用的。
３．宿主的遗传因素
众所周知，糖尿病、矽肺、机体免疫抑制者包括糖皮质激素使用者、HIV感染和艾滋病是结核病的易感者，其他还有老年人、酗酒、肾功能不全、尤其血液透析患者、营养不良、甲状腺功能低下者、胃大部切除术等，这些均与宿主罹患上述疾病后细胞免疫功能低下，营养不良、代谢紊乱有关。关于宿主的遗传因素对结核菌的自然抵抗力的研究；早年Lurie及Dannenberg就进行了四株近亲繁殖的家兔对结核感染的敏感性的观察，在感染5周后有抵抗力的家兔株发生原发结核结节数仅是易感家兔株的5%，结核菌量也明显低于易感家兔，以后在小鼠模型研究中也获同样结果，并表明与抵抗力相关的基因位于小鼠1号染色体Bcg位点，Bcg基因由巨噬细胞表达，在体内实验亦证明Bcg基因还可调控宿主对麻风分支杆菌、鸟胞内分支杆菌的抵抗力。至于人类Bcg的同源物，Cellier等利用基因图已建立了NRAMP后选基因（Natural Resistance associated macrophage protein），并采用直接测序的单链多态性分析（SSCP）技术，表明人类NRAMP基因有多态性变异。
HLA是目前已知的最复杂的人类基因系统，因此HLA与结核病可能存在相关性，有报告：结核病与HLA第Ⅰ类抗原HLA-B位点抗原关系密切，还有作者报告结核病病人的BW15的频率为20%，而对照组仅3%，相对危险比8.1，也有作者报告结核病患儿BW35的频率明显高于对照组。关于结核病与HLA-Ⅱ类抗原的关系，有报告DRw6抗原、DRw5抗原与结核病有关。
此外，还有作者发现 gd T细胞的溶细胞作用和IFNr的分泌也可能参与早期免疫保护作用。
4结核菌的致病力 对结核病的发病、发展与恶化也密切相关详见病原学部分
由此可见，结核病的发病机制是一个十分复杂的、至今尚未完全阐明的问题，它取决的结核菌的数量与毒力能否抵抗巨噬细胞的杀菌作用，还取决于机体的保护性免疫反应与病理性免疫反应间的平衡，以及宿主各种遗传因素所决定的早期、自然免疫保护作用，这些都是相互制约调控的，一旦失衡，乃导致发病，疾病进展恶化。
四、结核病病理改变
结核病特异性炎症的基本组织学改变有渗出、增殖、变质三种病理改变，基于入侵结核菌的数量、毒力、感染方式，机体的免疫及变态反应状态等不同，病变部位可呈现以渗出为主的反应，以增殖为主的反应及以变质为主的反应。增殖性反应中类上皮细胞结节（结核结节）是结核性炎症的主要特征，变质性反应特点是干酪样坏死，渗出性反应则表现为血管通透性增高的微血管反应，此三种组织反应通常同时存在，互相转换，导致结核病病理改变的多样性。
（一） 渗出性病变 由于局部血管通透性增强，常呈现组织充血水肿，继而中性粒细胞、淋巴细胞浸润，随后单核细胞聚集、吞噬结核菌，巨噬细胞可相互融合形成多核巨细胞，以增强其吞噬能力。因多核巨细胞内含丰富的溶酶体，包括酸性水解酶、磷酯酶等可水解结核菌体内多种化合物而达到消灭结核菌作用。当机体T淋巴细胞介导的细胞免疫功能形成后渗出病变逐渐吸收或向增殖性病变转化，但当机体超敏感反应较强时，则以病理性免疫反应为主，向变质性反应发展，病变干酪样坏死、液化、空洞形成，结核菌迅速繁殖。渗出性病变在胸片上常被描述为云絮状阴影，组织学检查与一般渗出性炎症不易区别，但局部淋巴细胞、单核巨噬细胞浸润为主，中性粒细胞较少，有时还可发现多核巨细胞。但是发现抗酸杆菌及/或渗出病变中有干酪样坏死才具有确诊意义。
（二） 增殖性病变
类上皮细胞结节和结核肉芽肿是结核性增殖性炎症的特异性改变，其中央是巨噬细胞融合而成的多核巨细胞——郎罕氏巨细胞，胞体较大，可含较多的细胞核，呈环状或马蹄形排列位于胞体边缘或两极，中层则为由巨噬细胞衍生而来的类上皮细胞呈层状排列，其外周可有淋巴细胞和浆细胞及巨噬细胞浸润。结核结节可互相融合形成融合性结节，其中心常有不同程度的干酪样坏死。结核性肉芽肿是由类上皮细胞和新生毛细血管构成，其中常有郎罕氏巨细胞、淋巴细胞及少量的中性粒细胞。肉芽肿组织内也可见到类上皮细胞结节，抗酸染色可发现抗酸杆菌。
（三） 干酪样坏死 是渗出病变的继续进展恶化的结果，增殖性病变恶化时也可发生干酪样坏死，常发生于机体超敏感反应增高、机体免疫功能低下的情况下，干酪样坏死组织可进一步液化经支气管排出，空洞形成。其机制尚不清楚，可能与变态反应有关，局部中性粒细胞释放蛋白水解酶或由于结核菌迅速繁殖、中性粒细胞浸润，局部PH下降或由于结核菌抗原急剧增高，导致抗原抗体复合物引起组织损伤。干酪样坏死组织周围也可逐渐肉芽组织增生，最后围以纤维胞膜形成结核球或纤维干酪灶。由于病变局部供氧条件差，不利于结核菌繁殖生长，故菌量少，检出率较低。
五、肺结核临床分类法
由于感染的结核菌数量及毒力的不同、机体免疫功能和超敏反应不同、肺结核的发生与发病过程的不同，肺结核可有多种多样的病理改变从而表现错综复杂的临床症状及病理生理学变化。为了便于观察和研究其发生、发展及转归的规律，适应诊断、治疗、预后判断及流行病学调查等方面的需要，按结核病的病理变化、临床及X线表现，痰菌情况等而进行临床分类是十分必要的，各国有其不同的分类法及发展史。
我国在建国后一直长期沿用前苏联1948年制定的“十大分类法”，因为过于复杂不便于推广使用乃于1978年全国结核病防治会议上制定我国肺结核“五大分类法”，共包括原发型肺结核、血行播散型肺结核、浸润型肺结核、慢性纤维空洞型肺结核及结核性胸膜炎五型。近年来随着结核病控制概念的转变，为了适应结核病控制和临床需要，注意与国际接轨，1998年中华医学会结核病学会在全国结核病分类法研讨会上修改、制定了国家标准结核病分类法草案，共包括原发性肺结核、血行播散性肺结核、继发性肺结核、结核性胸膜炎及其它肺外结核五型。
（一） 原发性肺结核
乃是指初次感染结核菌而发病者，绝大多数病人为儿童、青少年、少数民族及边远地区居民，成年人也偶可发生。原发病灶多在上叶下部或下叶上部近胸膜下，随着结核菌繁殖，局部常以渗出病变为主，随后沿淋巴管侵入相应的肺门及/或纵隔淋巴结，形成原发综合症，多数病人自愈，残留原发灶及淋巴结的钙化，但原发灶偶可形成空洞，“原发性空洞”，有时原发病灶吸收仅表现肺门纵隔淋巴结肿大，从而导致肺不张、淋巴结支气管瘘、支气管播散，也可通过淋巴血行播散，引起结核性脑膜炎、胸膜炎、腹膜炎、肝、脾、肾结核等乃至全身结核病。在化疗时代前Poulsen曾观察了517例结核菌素皮肤试验新近阳转病人包括儿童186例，成人331例，在5年随访中多数病人有发热（70%），肺部有浸润影同时伴有同例肺门淋巴结肿大（78%）；29%出现胸腔积液，并发胸腔积液者常伴有关节痛、结节性红斑及疱疹性结膜、角膜炎，由此可见，原发性肺结核的突出症状是机体敏感性增高的种种表现。
（二） 血行播散性肺结核
由于机体免疫功能降低、敏感性增高，肺内原发灶及肺门纵隔淋巴结结核内的结核菌通过淋巴血行引起血行播散性肺结核乃至全身血行播散性结核，故以儿童、青少年多见，但Reed等报告31%成人粟粒性肺结核肺内或淋巴结有钙化灶，提示肺、淋巴结内的潜在结核灶也可复燃恶化，导致血行播散。病人常有发热、寒战、全身不适、食欲不振等菌血症表现及呼吸系统症状。小量结核菌或多次间歇性侵入血流也可形成亚急性、慢性过程，临床症状则较轻，胸片常有大小、分布、密度一致的“三均匀”的1-3mm粟粒样小结节影，结节境界欠清晰提示周围有炎性渗出，也可部分融合，还可伴肺门纵隔淋巴结肿大、胸膜炎、心包炎等。亚急性、慢性者则病变分布不均、大小不大，常以上中肺野为著。
（三） 继发性肺结核
乃是指发生于原发结核病后的任何时期的肺结核，故又称初染后结核病，因90%发生于成年人，故又称成人型肺结核。主要由于肺内潜在病灶的重新活动而来（内源性复燃），但少数病人也可能有再次感染而发病的可能（外源性再染），至今尚有争议：其临床特点：
1. 常隐匿起病，多以食欲不振、疲乏、无力、体重下降、低热等为首发症状，也可急性发病，病人可发热乃至高热、盗汗，有时还有咳嗽、咳痰、咯血、胸痛、呼吸困难等呼吸系症状。肺部以干酪渗出性病变、空洞病变为主时，咳嗽、咳痰尤为明显。
2. 肺部病变好发于上叶尖后段、下叶尖段，常呈多形态混合病变即肺内可同时有增殖、纤维病变、干酪渗出病变乃至空洞，还常伴有钙化灶及局限性胸膜增厚等改变。
3. 结核性空洞根据其干酪坏死组织层、肉芽组织层及纤维组织层的构成不同，可表现为蜂窝样空洞、薄壁空洞、干酪厚壁空洞乃至纤维空洞、纤维厚壁空洞，空洞的邻近和同侧及/或对侧下肺野常有支气管播散灶。
4. 病变吸收较缓，短期内无改变。继发性肺结核的X线表现可轻至肺尖部陈旧性斑点、条索状阴影伴病灶周围炎或结核球，也可呈现节段性乃至大叶性干酪性肺炎以及多发性空洞。最为严重顽固的是慢性纤维空洞性肺结核，病变广泛、以破坏性、不可逆性病变为主，常有咯血、自发性气胸、肺源性心脏病等并发症。痰菌多阳性，且常为耐药菌株乃至耐多药结核菌株，是主要的传染源。
（四） 结核性胸膜炎
常发生于原发感染后阶段，原发感染后机体对结核菌变态反应增高，结核菌可经原发灶或淋巴结经淋巴-血行播散至肺及胸膜，也可作为全身播散性结核病的一个组成部分，较常见的是近胸膜下病灶直接蔓延。以儿童、青少年为主，但成年人甚至老年人也可发生。病人常有发热、胸痛、刺激性干咳，甚至呼吸困难等症状。胸片常有大、中、小不等的胸腔积液表现，有时可伴有肺内陈旧性或活动性病变。但也可表现为包裹性积液、叶间积液、肺下积液等。纵隔胸膜炎较少见，也不易被发现。
（五） 肺外结核
结核病是全身性疾病，除了肺部是其好发部位外，可侵及胸壁、支气管、中枢神经系统、消化系统、泌尿生殖系统、骨关节乃至内分泌系统，其发病机理多由于原发感染时早期菌血症所致的局部接种而形成的静止的隐匿病灶。当机体抵抗力降低时，潜在病灶再活动而发病，但也可能是全身血行播散性结核病的一个组成部分，结核菌也可经消化道途径直接侵犯胃、肠导致消化结核。在各系统、各脏器的肺外结核中，与肺结核密切相关的是气管支气管结核。
气管支气管结核
多发生于气管、支气管粘膜及粘膜下各层组织，故早年称之为支气管内膜结核。1949年Auerbach分析了1000例结核病病人尸检资料，发现42%患支气管结核，鉴于溃疡多发于气管支气管后壁，且好发于肺内病变广泛及空洞性病变者，故作者认为支气管结核的发生与肺内病变直接播散有关。有作者观察了156例儿童支气管结核病人，发现90%病人由于肺门纵隔淋巴结肿大，及/或支气管内肉芽肿形成而伴发节段性肺不张。此外，支气管结核还可通过淋巴-血行感染。支气管结核病人常有胸闷、胸痛、剧烈的刺激性咳嗽或血染痰等临床症状。支气管镜下常可发现受累的支气管粘膜充血、水肿、结节性或溃疡性病变，或为白色胶冻样的肉芽肿，及由此导致的支气管管腔狭窄，有时还可有管外压迫、淋巴结支气管瘘，晚期则呈管腔疤痕性狭窄乃至闭塞，导致肺不张乃至全叶肺不张，成为不可逆性改变。因此早期诊断、早期治疗十分重要。由于支气管引流不畅、肺部反复继发感染也是常见的。支气管结核包括淋巴结支气管瘘导致的播散，病变多位于中下肺野或下叶，易被误诊为肺部炎性病变。
六、肺结核的诊断
肺结核的诊断主要依据病史与临床表现，胸部X线检查所见，痰结核菌检查，一般诊断不难，但对临床及X线表现不典型、痰菌检查多次阴性者，则需进行分子生物学、结核菌素皮肤试验、血清学诊断、纤维支气管镜检查、必要时还需进行活体组织检查，诊断仍难确立时，必要时可进行诊断性治疗。
（一） 病史及临床表现
肺结核病人的临床症状轻重缓急不一，常缺乏特征性症状，且20%病人可无症状或症状轻微而被忽视，但有下述情况时应考虑有肺结核可能性，宜进行进一步检查
1 咳嗽、咳痰超过三周，亦可伴有咯血、胸痛等症状，抗感染治疗无效者。
2 原因不明的长期低热、伴盗汗、乏力、消瘦、体重减轻，女性病人可月经失调。
3 曾有结核病接触史。发病前或发病期间有结节性红斑、关节痛、疱疹性角膜结膜炎等症状；PPD皮试阳性或强阳性。
4 曾有肺外结核病史如胸膜炎、颈淋巴结肿大、肛瘘等。
5 结核病易感人群，如糖尿病、矽肺、HIV（+）/AIDS及长期免疫抑制使用者、肾功能不全、或胃大部分切除术后、营养不良、酗酒、肝硬化，有报告甲状腺功能低下、精神病病人也属结核病高发人群。
（二） 胸部X线检查
胸部X线检查较易发现肺内异常阴影，但缺乏特异性，还需密切结合临床及实验室诊断，注意与其他肺部疾病鉴别。一般说，继发性肺结核有其好发部位。Poppius复习了500例空洞性肺结核的胸部平片及断层摄片：空洞位于上叶尖后段者占84.5%。Adler报告的423例中，上叶尖后段空洞占85.1%，9.5%位于下叶尖段，仅2.8%位于上叶前段，Barnes报告152例中，90%位于上叶尖后段，但是根据各家报告中下野肺结核（即下叶及中叶或舌叶病变）的发生频率为2-7%。当合并艾滋病、糖尿病或老年肺结核时其发生率各为29%、46%、20-38%，常易被误诊。此外，急性粟粒性肺结核、<1-2cm的纵隔（包括隆凸下）淋巴结、早期胸膜炎包括缩窄性心包炎以及支气管结核等胸部X线检查常不能或不易发现，其它隐蔽区结核病变如肺尖区、胸膜下、心影后、后肋膈角、胸水掩盖区也易被漏诊。因此进一步检查包括胸部断层摄影，尤其CT扫描均有助于病变的发现，还能较早发现肺内粟粒影及少量胸腔积液。对肺及淋巴结内钙化灶、空洞、卫星灶、胸膜粘连、气肿大泡的显示率也显著高于胸部平片及断层摄影，必要时可考虑采用。
（三） 痰结核菌检查
痰结核菌阳性对肺结核有确诊意义，但其阳性率较低、仅30-50%。当然，痰涂片抗酸杆菌阳性还需考虑有非结核分支杆菌的可能性。(Non-tuberculosis mycobacteria NTM)
1.痰涂片法：
早年Blair等曾分析了270例肺结核病人的痰标本检查结果，一次痰涂片检出率47%，三次则增至58%，一次痰培养阳性率74%，三次则增至90%，故一般主张3-6次痰菌检查有利于提高检出率，传统的染色方法为萋尼氏抗酸染色法。一般说，涂片（+）需5000-10000个结核菌/每毫升痰。而荧光染色法可提高检出率和工作效率，因前法需在每视野仅为0.02mm2油镜下检查（1000´），需检查200个视野（阴性者需检查300个视野），而后法则可先在低倍镜下筛选检查（200-400´），然后再在高倍镜下确认（600-1000´），但荧光染色法有时因脱色不充分，假阳性率较高，故国际防痨联盟(IUAT)细菌免疫学委员会规定萋尼氏染色法全片检到2-3条抗酸杆菌则为阳性，而荧光染色法则需检到9-10条才可报告阳性。痰菌检出率与肺部病变的严重程度相关。Kim等通过对977例经培养证实的肺结核病人痰菌检出率的分析：轻度肺结核病人涂片阳性率20-40%，中度者60-70%，而重度有空洞者则为90-95%。此外注意痰的质量，收集病人深部的痰液，涂片时取样也很重要，收集24小时痰液进行集菌法也可提高检出率。
2.痰结核菌培养
一般说，培养法检出率约比涂片法高2倍，培养物可保留，供进一步菌型鉴定、药物敏感性测定及研究用。但传统的改良罗氏培基法（L-J）需4-6周之久，难以满足临床之急需。80年代初Bactec-460系统问世，其原理乃是在Middlebrook7H12液体培基中含有14C标记的棕榈酸及各种抗菌物质，以14CO2的释放量作为分支杆菌生长的指标（生长指数Growth Index,GI)，涂片（+）标本生长时间8天，涂片（-）标本则需14天，明显短于改良罗氏培基所需时间（分别为18天及26天）。Bactec系统还可进行菌型鉴定及药物敏感性测定，但是对培基中放射性同位素需采取一系列防范措施。为此，近年来对含有各种非放射性同位素指示剂的液体培基研究较多，其中有分支杆菌生长指示管（Mycobacteria Growth Indicator Tube, MGIT）：在Middlebrook7H9肉汤培基中含有对氧敏感的指示剂，作为分支杆菌生长的指标，据研究报告其检出时间可缩短至4-14天（平均12.5天），但也有作者报告污染率较高。德国也曾有MB-Redox系统的研究报告：在Kircher液体培基中加血清及复合维生素促进分支杆菌生长，培基中还含有四氮唑盐（Tetrazolium）当分支杆菌生长时则还原成不溶于水的粉红色或紫色的甲 （Formazan）呈颗粒状沉于试管底部，分支杆菌生长期明显短于常规法，但污染率较高，其它还有Setpi-Chek双相培养系统，在同一系统内有液体培基和固体培基的载玻片。有研究报告生长时间短于L-J培基法，近年来还有报告：以荧光素取代Bactec 460系统中的14C，以解决同位素污染问题。
总之，结核菌培养是肺结核诊断的确切依据，但提高检出率、缩短时间仍是努力的方向。
（四） 纤维支气管镜检查
纤支镜检查是呼吸系统疾病诊疗工作的重要检查手段，对肺结核、支气管结核的诊断也是不可缺少的。
1.它有助于支气管结核、淋巴结支气管瘘，支气管淋巴结结核的明确诊断，对肺不张的病因确定也具有重要意义。
2.有助于肺结核、支气管结核与中心型肺癌、支气管腺瘤的鉴别。
3.协助判断咯血的原因及出血部位，对确定排菌来源也有一定的帮助。
4.通过纤支镜还可进行支气管分泌物、刷检、活检及支气管肺泡灌洗液的细菌学、细胞学、免疫学、生化学检查，值得注意的是痰结核菌阳性者不应行支气管肺泡灌洗，以免引起支气管播散。
5.通过纤支镜可对支气管结核、淋巴结支气管瘘进行局部治疗，咯血或术后引起的肺不张可吸取血块、痰液使肺复张。
6.不少报告结果显示：支气管镜检查后连续查痰可提高结核菌或细胞学的检出率，起到“激惹作用”。
（五） 活体组织检查
包括浅表淋巴结、经胸壁或经支气管镜的肺活检、胸膜活检及开胸肺活检，可为诊断不明的病例提供可靠的组织学和细菌学证据。除了结核病组织学特点外，组织切片中的抗酸杆菌检查也十分重要。一般说每毫升组织含105-106细菌才能在光学显维镜下检到。常用萋尼氏抗酸染色法或金胺O及碱性蕊香红（Rhodamine）染色法，后法较敏感，但特异性不及其他方法。还可采用Kinyoun改良法、Gomori 环六亚甲基四胺银染色法（methanamine silver stain）或过碘酸-schiff染色法，还可采用抗分支杆菌的多克隆抗体或单克隆抗体进行组织化学染色法。冰冻组织、石蜡组织也可采用核酸探针进行原位杂交。
（六） 结核菌素皮肤试验
结核菌素皮肤试验常作为结核感染率的指标，也常用于BCG接种后效果的考核，对儿童结核病的诊断有一定的辅助意义，对成人结核病则诊断意义不大，尤其我国是结核病高疫情国家，城市结核病感染率约80%，而且又是普种BCG 的国家。皮内注射PPD5Tu后数小时，局部开始有单核细胞浸润。继之，炎症反应进行性增加，局部淋巴细胞、单核细胞、中性粒细胞浸润，48-72小时注射部位出现红润或硬结，硬结≥5mm者为阳性，在美国及非结核分支杆菌感染较多的地区，硬结≥10mm为阳性，硬结＞20mm或有水泡、坏死者为+++或++++，属强阳性，提示机体对结核菌处于超敏感状态，但难以藉此判断发病、活动或恶化。PPD皮试强阳性同时伴有低热、消瘦、关节痛、血沉增快等表现者则对诊断有一定的指示作用，应进一步检查。
PPD皮肤试验有其限局性：
1.有0-20%活动性结核病人包括感染早期（4-8周）变态反应尚未形成，皮肤试验呈阴性反应。老年人、粟粒性肺结核、HIV感染者、尿毒症、结节病、恶性肿瘤接受放化疗者以及其它免疫抑制剂使用者也可阴性。
不少作者主张PPD皮试（一）或可疑阳性者可在1-2周后重复PPD皮试，如感染过结核菌者 由于助强效应 (Boosting effect)可呈阳性，有报告：10-36%老年人第二次注射后可呈阳性反应。
2.免疫化学研究：PPD含有多种抗原，其中多数与非结核分支杆菌、BCG有交叉，因此BCG接种后，非结核分支杆菌感染者也可阳性。
3.为了提高皮肤抗原的特异性，曾有作者研究观察纯化的结核菌Ag5的皮肤试验对结核病的诊断价值。日本Nakamura曾采用结核菌的分泌性抗原MPT-64作为皮肤抗原，发现对活动性肺结核有一定的诊断价值，但以后未再见报道。
（七） 分子生物学诊断
21世纪是生命科学世纪，分子生物学是生命科学的带头学科，生物技术也将是医学研究的主导技术，随着分子生物学技术的迅猛发展，在结核病诊断及研究方面也取得显著的进步：
PCR-DNA技术是应用最多、研究最广的技术，理论上说，PCR应是快速、敏感、特异的检测方法，但实践证明PCR的假阳性、假阴性的问题有待进一步解决，其临床意义的正确解释也需进一步研究。为了提高PCR的准确性PCR与核酸探针技术的结合可能有助于提高其特异性，定量PCR如Amplisensor PCR技术、Taqman-PCR技术，国内均已有报告；两者均属于封闭式PCR扩增系统，又免除了传统的电泳，减少样品污染机会，还可通过标准曲线换算出标本中原始的靶DNA量，敏感性也高于PCR。
DNA指纹技术的建立，使结核菌的株水平的鉴定成为可能，对结核病发病学及分子流行病学均具有重要意义。
（八） 血清学诊断
血清学诊断已有百年历史，但至今无实质性进展，仅可作为有辅助性诊断意义的方法，共包括血清、体液中结核菌抗原、抗体或抗原抗体复合物的检测。曾先后研究过多种包被抗原，从粗制抗原（结核菌培养滤液）、纯化抗原、单克隆抗体的相应抗原及结核菌重组蛋白质抗原，但仍存在着特异性不够强、敏感性不高的难题。近年来研究较多的抗原有38kDa、脂阿拉伯甘露糖（LAM）、 A60抗原等，为提高其诊断价值，目前不少作者主张采用鸡尾酒抗原(cocktail antigen)即联合采用数种特异性抗原，以期提高其敏感性和特异性。
（九）诊断性治疗
对高度怀疑肺结核但又未获确切依据者，必要时可行抗结核药物试验治疗，根据病人对治疗的反应而协助诊断。但有时也会有假象，应慎用采用。试验治疗期间应注意事项：
（1） 紧密观察病情的动态变化，包括体温、症状、体征及胸片的变化。
（2） 从理论上说，试验治疗时应避免选用含SM、KM、AK、利福平、氟喹诺酮类等具有抗菌作用的药物，以免获得一时的疗效而将隐匿性深部感染误认为结核病。但实践中难以避免，应根据具体情况予以分析。
（3） 为防止耐药性产生，应联合用药。
（4） 应注意观察药物的毒副反应，包括药物热。
总之，肺结核的诊断是综合性诊断，一般不难，但应坚持病原学诊断及病理学诊断，要注意其隐蔽性、多样性以及特殊人群的不典型表现，注意与其他疾病鉴别。
七、鉴别诊断
肺结核的临床症状及胸部X线表现多样复杂、缺乏特征性，易与肺部其他疾病混淆，因此，临床诊断必须依据：（1）全面的调查包括现病史、既往史、胸部X线表现及实验室的检查。（2）综合分析并排除各种可能的支气管肺部疾病后作出初步诊断。（3）紧密随访观察，验证诊断的正确性。现根据肺结核常见的胸部X线表现的类型，分别讨论需进行鉴别的主要疾病。
（一） 肺门、纵隔淋巴结结核
是原发性肺结核的主要表现，有时肺内原发灶已吸收，仅表现肺门、纵隔淋巴结肿大易与恶性淋巴痛、结节病、中心型肺癌混淆，需注意鉴别。本病以儿童、青少年多见，但成人甚至老年人也可发生，其特点有：常有结核病接触史，慢性结核中毒症状，常侵犯多组淋巴结，易于融合，肿大淋巴结周围常有浸润阴影，肿大淋巴结可液化或部分钙化，PPD皮试常强阳性或阳性，胸部CT扫描及气管支气管平面断层摄影可提供更多资料，经纤支镜、纵隔镜行淋巴结活检可确诊。
（二） 血行播散性肺结核
病人常呈急重症经过，有高热、呼吸困难等症状，胸片常显示大小一致、密度相等、分布均匀的1-3mm粟粒状阴影，还可伴肺门、纵隔淋巴结肿大，胸腔渗液，心包积液等，由于机体细胞免疫功能低下，PPD 皮试常（一），因早期粟粒结节性病变限局于肺间质，痰结核菌常阴性，故需与病毒、支原体、细菌性、卡氏肺囊虫等所致的急性肺部感染性疾病鉴别，还需与弥漫型细支气管肺泡癌、尘肺、转移性肺癌、弥漫性肺间质纤维化鉴别，结节性多动脉炎、进行性系统性硬皮病时肺内也可呈现小结节及网状阴影，需注意鉴别。
（三） 空洞性肺结核
当肺内渗出性病变进一步干酪、液化，液化物质经支气管排出乃空洞形成，当空洞引流支气管因粘膜充血水肿或有痰液而呈半阻塞状态时，则可形成张力性空洞，空洞迅速增大，空洞壁薄，其内有液平。空洞性肺结核时痰菌检查常阳性，除非结核性空洞经化疗后形成净化空洞或开放菌阴综合征，痰菌可阴性，故对痰菌阴性的肺内空洞应结合临床、注意与肺化脓、癌性空洞、肺囊肿伴继发感染以及坏死性肉芽肿鉴别。
（四） 肺结核球
多系肺部渗出干酪性病变，逐渐吸收限局化、纤维包膜形成逐渐衍变而来，也可由干酪厚壁空洞阻塞性愈合而成。因含有大量干酪性病变，又有纤维包膜，故呈境界较清晰的密度较高的球形阴影。其内可有小溶解区或钙化灶，周围可有卫星灶或限局性胸膜增厚，病变部位以上叶尖后段及下叶尖段多见，痰结核菌常阴性，短期内变化不大，常需与周围型肺癌、错构瘤及炎性假瘤等鉴别。
（五） 结核性胸膜炎
多发生在原发感染后，可作为多发性浆液膜炎一个组成部分，也可同时伴有肺结核。起病较急，常有发热、胸痛，刺激性干咳等症状。胸液多为黄色渗液，少数可呈血性，胸液中如糖、氯化物较低，淋巴细胞占优势、腺苷脱氨酶（ADA）升高（>45U/L），均有利结核性胸膜炎的诊断。胸液中结核菌检查阳性率不高，仅7-11%左右，故需注意与恶性胸液（恶性间皮细胞瘤，胸膜转移）及炎性渗液等鉴别。近年来不少研究报告结核性胸膜炎时，胸液中IFNr、TNFα常显著高于恶性胸液，提示可藉此与恶性胸液鉴别。
八、肺结核的治疗
肺结核的化学治疗不仅是治疗和控制疾病的有力手段，而且也是结核病防治规划的重要组成部分。成功的化学治疗与管理，将会带来疫情的改善，包括感染率、死亡率及患病率的下降。但是当代的化学治疗也是经历了一个长期、反复的历程，有成功的经验，也有失败的教训，但总体而言是一个不断提高认识、不断发展完善的过程。化学治疗的目标是治疗疾病，达到杀菌灭菌的目的，中断传播，防止复发、防止耐药性产生。
(一） 抗结核药物
目前国际上通用的抗结核药物有十余种，一般可分为基本抗结核药物（即一线药物）及次要抗结核药物（即二线抗结核药物，复治用药）两大类，随着耐多药结核病的增多，还有新药类（三线药物）。
1. 基本抗结核药物：WHO倡用的基本药物共有异烟肼(Isoniazid INH.H)、利福平（Rifampicin RFP,R）、吡嗪酰胺(Pyrazinamide PZA Z)、链霉素(Streptomycin SM,S)、乙胺丁醇(Ethambutol EMB E)及氨硫脲(Thiacetazone,Tb1 T)，但氨硫脲副作用较多，目前已很少应用。
2. 次要抗结核药物共包括卡那霉素（kanamycin KM）、丁胺卡那霉素（amikcin AK）、卷曲霉素（capreomycin CPM C）、对氨柳酸（para-aminosalicylic acid PAS）、乙硫异烟胺（Ethionamide ETH）、丙硫异烟胺prothionamide PTH）、环丝胺酸（cycloserine CS）。
（二） 结核病化学治疗的发展及其理论基础
1. 结核病化学治疗是结核病治疗的主要方法
1944年链霉素问世以来，挽救了结核性脑膜炎等危重病人的生命。1946年又证实了PAS对结核病的疗效，在SM问世前德国已经广泛采用氨硫脲治疗结核病，尤其1952年具有显著抗结核活性的异烟肼问世，从此开始了结核病化学治疗的新纪元，确立了化学治疗在结核病治疗的主导地位。
2. 坚持联合用药治疗结核病的原则
化疗时代的早期，大量临床资料表明：单药治疗结核病虽可获得短暂的疗效，但随之发生的是高失败率、高复发率及耐药菌株的出现，有作者报告：单用SM治疗结核病，60天内有40%病人产生耐药性。Canetti及Grosset在观察分支杆菌野生株在改良罗氏培基上生长情况时发现大量菌群中有较多耐INH菌株存在。 David进一步证实：在分支杆菌野生株的菌群中，自然耐药株的发生频率为10-4 ¾10-8 ，如按Canetti 报告：一个结核性空洞的含菌数为108-9 ，在如此大量菌群中，单药治疗极易导致耐药菌株的产生，如INH、SM联合应用，耐药菌株的发生频率则降至10-12 ，如SM、INH、RFP联合应用，则耐药菌株产生将会降至10-20 ，因此联合用药除了增强杀菌、灭菌活性外，耐药菌株的产生将会降至最低限度，此外各种抗结核药物对结核病的作用机制不同，分别通过阻碍蛋白质合成、核糖核酸合成，破坏菌体内的酶活性，干扰叶酸合成，破坏分支菌酸合成等途径，也为联合用药提供了理论依据，药物间起到协同或累加作用。
3. 长程化疗到短程化疗的发展
70年代前所采用的SM、INH、PAS的标准化疗方案其疗程常需12-18个月不等，以期减少复发率。1959年Ross曾观察发现化疗£6个月者复发率13.8%，6-12个月者则为7%，³12月者为0.9%，³18月者则为0%。提示标准化疗疗程不宜少于18个月，但是冗长的治疗，病人的顺从性大大降低，常导致治疗中断或不规则治疗，从而治疗失败、复发、耐药结核病产生。自从对细胞内、外均有杀菌活性的利福平的问世，吡嗪酰胺的灭菌活性被认识，缩短疗程乃成为可能。经过18种6月化疗方案，包括6533例初治涂阳肺结核病人的24项研究肯定了短程化疗的疗效，痰菌阴转率98%，2年复发率〈3%，而且还肯定了HRZ为短程化疗的三种主要药物。除了大量的临床研究外，短程化疗也具有其生物学基础：
（1）.Mitchson根据实验结果提出结核病灶内存在4种不同代谢状态的菌群，各种抗结核药物对其杀菌、灭菌、抑菌活性不同，代谢活跃，繁殖迅速的A菌群，多存在于供氧良好的空洞内。INH、RFP对其有强杀菌活性，SM次之。在巨噬细胞内缓慢生长的B菌群，只有PZA对其灭菌活性，RFP次之。常存在闭合的干酪病灶内，供氧条件差的间歇生长的C菌群，仅RFP对其有杀菌活性。D菌群乃是指完全休眠菌群，对各种抗结核药物均有抵抗，只有依赖机体的免疫力。但对PZA的作用及休眠菌也有一些不同的意见。
1） 结核杆菌是单核-巨噬细胞的胞内寄生菌，但是对PZA的细胞内杀菌活性仍是有争议的，早年.Mitchson（9）认为PZA只有在PH〈5.5的酸性环境下才能杀灭结核菌，因巨噬细胞中溶酶体和吞噬溶酶体内为酸性环境，故对细胞内B菌群有效。但是Jindani实验发现：单独 PZA治疗二周后结核菌数也缓慢稳定下降，证明PZA不仅作用于细胞内菌群，也有一定的早期杀菌作用。继之，Mitchson补充提出：在结核病灶内如有炎性反应时，局部PH值也可下降，此时，PZA 对其也有杀菌活性，但是Crowle（10）在建立巨噬细胞内抗结核药物杀灭结核菌的模型研究中发现： PZA在胞内浓度即使高达40-80 ug/ml，明显高于血药浓度时，只能延缓结核杆菌的增殖，组织化学研究也表明：巨噬细胞的吞噬小体并非酸性条件，只有与溶酶体融合后才形成酸性环境。因此PZA在巨噬细胞内杀菌活性尚待进一步研究。
2）至于休眠菌问题：早在1950年Mc Cune报告感染结核菌的小鼠经INH、PZA治疗12周后，小鼠肺、脾的组织匀浆培养均无细菌生长，但相隔一阶段后，结核菌又复现，由此Mc Cune 认为可能存在休眠状态的结核菌。Wayne等认为处于休眠状态的结核菌不仅能抵抗巨噬细胞的吞噬杀灭作用，还能抵抗各种抗结核药物的作用，故可在体内持续存活数月乃至数年。1994年Wayne 等利用逐渐降低培养环境中氧浓度方法诱导结核菌处于休眠状态后，再观察 INH、 RFP、灭滴灵以及灭滴灵和INH或 RFP的协同作用，作者发现灭滴灵及灭滴灵与RFP的联用时CFU明显下降，提示灭滴灵可能成为休眠结核菌的杀菌剂，对既往认为休眠菌对各种抗结核药物有抵抗的观点提出质疑，但近年来未见有新的报告。
（2）从药效学观点考虑，根据抗结核药物的早期杀菌作用、灭菌作用和预防耐药性产生而将药物分为高、中、低三级。1）早期杀菌作用（Early bactericidal activity EBA）即在化疗开始0-14天内抗结核药物治疗可使痰结核菌活菌数迅速下降，其中INH 作用最强。Jindani实验观察单独INH治疗0-2天活菌数即显著下降，（0.722 Log 10 CFU/天）而无药组则几乎无变化（0.024 Log 10 CFU/天） 其次则为RFP、SM。2）灭菌作用（ Sterilization）乃是指尽可能杀灭病灶内的结核菌(B,C菌群)的活性，减少复发，动物实验评定药物的灭菌活性是依据治疗后动物肺、脾、肝组织匀浆的培养结果而定，而临床上则依据化疗2月末痰培养的阴转率及化疗后2-5年的复发率。动物实验及临床试验均证明PZA、RFP具有最强的灭菌活性。3）预防耐药性产生的作用 乃是指在联合化疗方案中，可以防止结核菌对伍用药物产生耐药性。在各种药物中INH、RFP最强，EMB、SM次之
（3）从药代动力学观点考虑：采用治疗剂量的前提下，药物能达到的细胞内、外峰值浓度（Cmax）与最低抑菌浓度（MIC）之比值，作为评价抗结核药物的杀菌或抑菌活性，当Cmax/ MIC比值>10时,属杀菌药物,<10时,则为抑菌药物，细胞内外浓度/MIC比值均>10时则为全价杀菌药。INH、RFP均属全价杀菌药，临床上都采用顿服法可明显提高血药峰值以提高疗效。目前倡用的血药浓度>MIC的维持时间需≥40%的标准，在评价抗结核药物药效方面尚未见报道。
（4）70年代，Dickinson等通过试管试验将结核菌分别与各种抗结核药物接触6-24小时后洗去药物，再接种于不含药的培基上，观察结核菌再开始繁殖的时间，以判断该药的延缓生长期作用，研究表明：INH、RFP、SM、EMB、PZA均有延缓结核菌生长的作用，据此可作为一周2-3次间歇用药的依据。长效利福类制剂，利福喷汀(Rifapentine RFT),是利福平的环戊基衍生物，口服吸收良好，蛋白结合率98-99%，故在组织内滞留时间长，清除半衰期比RFP长4倍，具有高效、低毒特点，试管内MIC为0.195-0.39ug/ml比RFP低2-8倍。MBC为0.195-0.78ug/ml比RFP低4-6倍，口服RFT400mg后2-3小时血峰值可达16.8ug/ml，有效浓度可维持5-6日。故可用于每周1-2次口服间歇治疗，但必须保证其生物利用度。RPT与RFP完全交叉耐药。
此外，还有作者总结性的将结核病的短程化疗分为三个阶段：1）第一阶段（即强化治疗0-14天）：细菌数显著减少，从而降低其传染性，在此阶段INH、RFP作用最强。2）第二阶段（即强化治疗2月内）：主要作用于B、C菌群，PZA、RFP作用最强。3）第三阶段（即持续治疗期第3-6月或3-9月）杀灭极少数持续菌，防止复发，RFP则起着重要作用。
总之结核病的短程化疗应包括2个月的含3-4种药物的强化期以及4-7个月的含2-3种药物的持续期，这样不仅保证疗效，提高痰菌阴转率，减少复发，减少耐药性产生，又可适当减少药物的毒副反应。
（三） 结核菌的化疗原则
在1963年及1978年，全国结核病学术会议上总结国内外化学治疗的经验，并制定了化疗的原则：即早期、联合、规律、全程、适量，至今此五大原则仍是适用的。
1． 早期 早期结核病变常以渗出病变为主，肺泡内炎性细胞浸润、充血，局部血供良好，有利于药物渗入而达到有效的组织浓度而发挥杀菌活性，且早期活动病变内结核菌以A菌群为主易被杀灭，可明显缩短传染期。
2． 联合 如前所述，联合用药对结核杆菌可达到互补、全方位的杀灭作用以提高治愈率，减少耐药性产生，减少复发。
3． 规律 为了维持有效的血药浓度，规律用药是十分必要的。而且不同抗结核药物对结核菌的延缓生长期作用长短不一，长则5-10天，短则2-3天，有些药物则无此作用。因此必须规律用药才能奏效。
4． 全程 结核病的短程化疗的疗程不是以人的主观意志为转移的，而需有具有多种有效的抗结核药物为物质基础，并有大量的有对照的、有随访的临床试验的验证，包括细菌学、药效学、药代动力学的依据。因此要确保全程治疗，防止治疗失败或复发。
5． 适量 为了发挥药物的最大作用，达到有效的血药浓度，而不产生或产生最小的副反应，药物必须适量使用（1963年原规定为足量），还要考虑病人的年龄、体重、肝肾功能以及其它多种因素，此外还要认识到药物间可能发生的相互作用。
（四） 制定化疗方案的依据和常用化疗方案
1． 要依据病情，尤其痰结核菌检查结果，痰菌阳性者治疗方案中，尤其强化期应包括对细胞内、外菌均有杀菌活性的全价杀菌药INH、RFP和灭菌活性的PZA、RFP，为防止耐药性的产生，还可联合加用EMB及/或SM，在INH原发耐药率>4%的地区尤应如此。
2． 要依据系新发现的初治病例抑或既往已经过治疗而复发的的复治病例而制定方案。初治者即既往未曾接受过任何治疗或用药不足一月者宜采用一线药物，复治病例即初治失败或治疗后复发者则应依据既往用药史，考虑耐药性存在的可能而定。可选用一线药及/或二线药。
3． 制定方案时，在力求保证化疗的疗效的同时，还需考虑病人的安全性、耐受性和可接受性。
4． 常用化疗方案：
（1） 初治、涂阳肺结核
1） 2HRZ/4HR *
2） 2HRZ/4HR3 **
3） 2HRZE(S)/4HR
4） 2HRZE(S)/4HR3
5） 2SHRE/7HR
6） 2HRE / 7HR
7） 6HRE3 ***
* 即2月强化期服用HRZ，4月持续期服用HR
** 即2月强化期服用HRZ，4月持续期每周3次服用HR
*** 即6月全程每周3次的间歇治疗。
(2)初治涂阴肺结核
1) 2HRZ / 4HR
2) 2HRZ /4HR3
3) 2HRZ3 /4HR3
(3)复治涂阳肺结核
1) 2HRZES /6 HRE
2) 2HRZES / 6 HRE3
3) 2HRZES3 / 1HRZE3 / 6 HRE3
4)既往接受多种抗结核药物治疗而失败者，推测或业经
耐药性测定证明有耐药者，则可选用未使用过的或敏感的一线药物与二线药物联合。
（五） 耐多药结核病的预防与治疗
耐药结核病，尤其耐多药结核病的增多和耐多药结核菌的传播所致的原发耐发结核病是目前结核病控制工作中面临的难题。据估计全球已有5000万以上人口感染了耐药结核菌。
1耐多药结核病 （multidrug resistant TB MDR-TB）的定义
乃是指结核病病人从其痰或其它标本中分离出的结核菌至少耐INH、RFP两种抗结核药物或INH、RFP两种以上的药物。但也有作者主张耐五种基本抗结核药物（INH、RFP、PZA、SM、EMB）中二种或二种以上者即为耐多药结核病。
2 耐多药结核病的预防
(1)危险因素：
1） 医务人员的责任：初治方案不当，复治方案不当，不能及时发现治疗失败而采取合理的调整或仅在失败方案中加用单一药物。
2） 病人的责任：不合作，不依从医嘱，中断或不规律或单药治疗，也可因药物的毒副反应或经济问题而中断治疗或单一用药。
3） 病变性质 如空洞性病变含有大数量结核菌，自然变异机率增多。
4） 药物供应问题 包括不合格的，生物利用度差的药物。
5） 免疫缺陷者 包括 HIV（+）/AIDS病人，长期免疫抑制剂使用者、老人、糖尿病、矽肺、贫困、营养不良者和无家可归者。
（2）预防措施
1） 坚持早期、联合、规律、全程、适量用药原则建立合理化疗方案，争取初治成功，对复治病例，选用有效的化疗方案，达到复治成功。
2） 加强化疗的管理、推行直接监视下的短程化疗策略（Directly-Observed Treatment Short-course, DOTS） 是结核病治疗最有效的保证，是防止耐药结核病最有效的策略
3） 推行固定复合剂以防止采用不合理方案，防止病人单一用药，目前采用的卫非特（INH、RFP、PZA的复合剂）和卫非宁（INH、RFP的复合剂）已证明有良好生物利用度及临床疗效。
3耐多药结核病的治疗
由于已对INH、RFP两种主要药物耐药，因此MDR-TB的治疗十分困难，1993年Goble及Iseman报告134例MDR-TB病人经多方治疗后的失败率44%，治疗失败病人中46%死亡，因此MDR-TB的治疗意味着将选用毒付反应多、不易耐受的、价格昂贵的二线或三线抗结核药物的长程化疗而且治愈率低，病死率高。
（1） 建立有效的合理的化疗方案 WHO耐多药结核病治疗指南规定：根据既往用药史及耐药性测定结果，强化期最好选用4-5种药物，其中至少包括3种从未使用过的或仍敏感的新药如PZA、KM、CPM、PTH及PAS静点、氟喹诺酮类，推荐的药物还有环丝氨酸、氯苯吩嗪（clofazimine）等。
（2） 加大力度开发新药：
1）利福霉素类新药 ①.苯并恶嗪利福霉素（KRM1648）有研究证明KRM1648对小鼠腹腔内对RFP敏感菌及低耐结核菌有抑菌活性，而对高耐菌株则活性降低。 ②.利福布丁（Rifabutin,RFB Ansamycin）对结核杆菌、麻风分支杆菌、堪萨斯、海鱼、鸟分支杆菌均具有较强的杀菌作用是治疗非结核分支杆菌感染的重要药物之一。体外MIC 0.16ug/ml优于RFP（0.25ug/ml），对巨噬细胞内结核菌的MBC0.125ug/ml也优于RFP（0.25ug/ml）。其特点：口服吸收好，可迅速进入全身组织和肝组织，也可进入CSF，在酸性环境下不易被破坏，与脂肪亲和力强，体外试验发现有12-40%耐RFP株对RFB敏感，但临床研究中未被肯定，对鸟胞内分支杆菌复合群（MAC）有较强的抑菌活性，有报告：AIDS病人口服RFB300mg/日可预防MAC菌血症。
2）氟喹诺酮类（Fluoroquinolones）是广谱抗菌药物，体外试验对分支杆菌也有抗菌活性，研究较多的有氧氟沙星、左旋氧氟沙星、斯巴沙星等。对结核菌的最低抑菌浓度及最低杀菌浓度见附表1。此三种氟喹诺酮药物口服吸收良好，可广泛分布于肺、肾、肝等组织，其中肺组织的药物浓度最高，且易于渗透入巨噬细胞，但不易通过血脑屏障、脑、CSF浓度仅为血浓度的5-10%。脑膜有炎症时则可达血浓度的50-90%。1985年以来，已有不少含氧氟沙星的治疗方案治疗肺结核的临床研究报告，初治病例痰菌阴转率可达98%，MDR-TB可达60-80%。近年来Lalande（11）等报告Sparfloxacin对小鼠实验结核病有良好的治疗效果，Baohong（12）等也通过动物实验证明左旋氧氟沙星体内、外抗结核活性均优于氧氟沙星。氟喹诺酮类药物至今仍处于临床试用阶段，尚未被FDA通过作为抗结核药物，但鉴于上述多种特点且与现有抗结核药物无交叉耐药性，在WHO耐多药结核病治疗指南中已被推荐使用，但仍需坚持与其它2-3种新药联合应用，防止耐药性产生。近年来还有报告Moxifloxacin及ABT-255等其它氟喹诺酮类药物在试管内和小鼠实验性结核病有明显的抗结核菌活性。
3）其它：已见报道的有①.罗红霉素（Roxithromycin）对非结核分支杆菌有抑菌活性②. Clarithromycin对结核杆菌有抑菌活性③.羟氨苄青霉素（amoxicillin）与棒酸的复合制剂，奥格门汀(augmentin)，对结核菌有抑菌活性，甚至有杀菌活性。Chambers等还对31例涂（+）肺结核病人分别观察INH、氧氟沙星、和奥格门汀的早期杀菌活性，结果提示：INH活性最强，后二者有相似的早期杀菌活性④.氯苯吩嗪(Clofazimine) 过去用于治疗麻风病，但对于结核菌及鸟胞内分支杆菌复合群（MAC）也有良好的抗菌活性，但本药毒副反应较多，如胃肠道反应、皮肤变红，并曾有引起肺泡巨噬细胞内氯苯吩嗪结晶沉着的病例报告。
4） 外科治疗及免疫治疗
（六）抗结核药物的常见毒副反应
1． INH 是最安全、毒副反应最少的抗结核药物，毒副反应发生率1.7%左右，偶有过敏反应（0.7%）。
（1） 肝毒性反应 可引起一过性ALT升高，常由INH代谢产物乙酰肼的毒性或过敏反应所致，偶可发生黄疸。 INH相关性肝炎导致死亡者也偶有报道，一般认为嗜酒者、老年人、孕妇、同时服用RFP者，乙型肝炎或乙肝病毒携带者较易发生，但Mc Glynn（13）等通过大量INH化学预防病例的观察，并未肯定乙肝病毒携带者与肝毒性反应的关系，但并发肝病者用药期间应更紧密观察肝功能的动态变化。此外，酒精可加速INH代谢，含铝的制酸剂可影响INH的吸收，用药期间应避免。
（2） 末梢神经炎 常规剂量并不多见，大剂量时可发生。INH可增加VitB6经尿排出而引起VitB6缺乏，也可能因INH与VitB6化学结构相似，代谢时共同竞争阿扑色氨酸，妨碍VitB6的利用或引起VitB6减少。治疗结核性脑膜炎采用大剂量INH，可加服VitB6 ，但试管试验表明VitB6 可降低INH的抑菌活性，故一般剂量或无不良反应时不加服。糖尿病病人、酗酒者易并发末梢神经炎，宜注意观察，必要时可酌情减量或停服。
（3） 中枢神经系统症状 如嗜睡、兴奋、失眠、记忆力减退、注意力不集中、诱发癫痫发作等。有癫痫病史者慎用。
（4） 男子乳房发育。
2.RFP
(1).肝毒性反应 大剂量、老年、营养不良、酗酒、既往有肝病史者、同时服用INH者较易发生，多发生在治疗早期，有报告多数病人在治疗8周内可一过性ALT升高，也可出现黄疸、肝大、还可伴有碱性磷酸酶增高。
（2）过敏反应 可在服药数小时后突发寒战、高热、头痛、关节痛等流感样症状，还可出现支气管哮喘、腹部绞痛、皮疹、白细胞减少、血小板减少、全血减少等。间歇治疗者过敏反应发生频率较高。偶可引起急性间质性肾炎，导致急性肾功能不全。
（3）胃肠道反应 如恶心、呕吐、腹痛、腹泻、食欲不振等。
(4)利福平是肝药酶诱导剂，可促进许多药物的灭活而降低疗效，如肾上腺皮质激素、奎尼丁、氨茶碱、盐酸维拉帕尔、华法令、苯巴比妥、酮康唑、D860等。
3．PZA 清除途径主要通过肾小球滤过，也可在肝内水解或羟基化。
(1)肝毒性及胃肠道反应 与剂量有一定的相关性，既往使用剂量为50mg/kg，副作用较多，目前剂量为25mg/kg，则副反应减少。
(2)关节痛伴血清尿酸增高 可能与PZA抑制肾小管对尿酸的排泄有关，有作者报告并用RFP时其发生频率降低。
(3)偶有报告：PZA可引起肌球蛋白尿及肾小管间质性肾炎而导致肾功能不全。
4.SM
(1)第八对颅神经损害而引起耳鸣、听力减退及前庭功能障碍。
(2)肾功能损害 偶可出现蛋白尿、管型尿、血BUN、Cre增高，老年人及肾病病人慎用。
(3)过敏反应 包括发热、皮疹、血细胞减少等，还可引起口唇周围麻木等。
5． EMB 口服吸收良好，65%以原形经肾排出。
(1)视神经损害 可导致视力下降，视野缩小，辨色能力减退等，发生频率与剂量相关，既往使用剂量为25-35mg/kg，副反应多见。目前常用量为0.75/日，副反应明显减少，糖尿病病人有眼部合并症者慎用，肾功能不全或肾切除术后剂量宜酌减。
(2)末梢神经炎、过敏反应偶见报道。
6． PAS 主要毒副反应有胃肠道反应、肝功能损害、过敏反应，还可引起甲状腺功能低下，偶有引起单核细胞增多的报道。
7． ETH 及PTH
毒副反应较多，尤其ETH可引起恶心、呕吐、食欲不振等胃肠道症状，肝功能损害也较多见（10%左右），个别病人可有精神症状、男子乳房发育、皮肤色素沉着、口腔炎、甲状腺功能低下等。此外可能有致畸作用。
8． 氟喹诺酮类
(1)胃肠道反应 发生频率1.2-3.8%，包括腹部不适、恶心、呕吐、腹泻、食欲不振等。
(2)中枢神经系统反应 主要有头痛、失眠、偶可诱发癜痫发作，可能与此类药物影响作为中枢神经系统抑制性传导介质的g-氨基丁酸（GABA）与受体结合有关。
(3)过敏和皮肤反应 轻者皮肤瘙痒、皮疹、偶可引起急性喉头水肿、呼吸困难，光敏性皮炎发生率0.04%，以斯巴沙星（sparfloxacin）最为明显，偶可引起轻度嗜酸性粒细胞增多、白细胞减少。
(4)可影响儿童及胎儿的软骨发育，故儿童禁用。
(5)其它 如关节痛、血尿素氮、肌酐轻度增高等，有作者报告：喹诺酮类药物可抑制肝药酶活性而影响有关药物如糖皮质激素、酮康唑、美沙酮等的灭活。也曾有导致过敏性间质性肾炎的报告，肝功能异常的发生率0.9%-4.3%。
（六） 妊娠妇女用药问题
至今虽未发现INH、RFP、PZA、EMB对人类有致畸作用，但动物试验发现RFP有致畸作用，故妊娠3月内禁用，妊娠3月后慎用。链霉素等氨基糖苷类抗生素禁用，以免发生先天性耳聋，氟喹诺酮类药物对儿童、胎儿的软骨发育有影响也不宜采用。还有报告ETH也有致畸作用，故不采用。
九、预防
结核病控制的任务是控制传染源，减少发病，死亡和传播。因此现代控制结核病的技术策略是以控制传染源为重点，充分发挥化疗的作用，认真执行直接监视下的短程治疗。实施国家结核病防治工作规则（National Tuberculos`s Programme NTP），坚持预防为主的方针，防治结合，发挥各级防治机构的作用，才能全面有效的预防、控制结核病，疫苗接种也是重要的措施之一。
（一）卡介苗（BCG）接种
卡介苗是法国科学家Calmette和Guerin由患有结核性乳腺炎的奶牛身上分离的牛结核分支杆菌。经过230代液体培基连续传代培养而获得的无毒活疫苗。临床试验证明儿童接种BCG组结核病死亡率（3.9%）显著低于非接种儿童组（32.6%）。WHO已将BCG列入扩大免疫计划范畴。接种卡介苗的目的乃是接种无毒的BCG 后，使未感染的机体产生一次轻微的、无临床发病危险的原发感染，从而产生特异性免疫力。已证明BCG接种对儿童血行播散性结核病，结核性脑膜炎有明显的保护力。但对肺结核的免疫保护作用各家报告差异甚大，2-84%不等。80年代初在南印度的研究结论则是无效，几乎否定BCG的免疫保护作用。随着HIV感染的流行，已有报告AIDS病人接种BCG后引起全身播散性感染。目前对BCG的认识是在低感染率低患病率国家接种BCG已无意义，但在高疫情国家包括我国，新生儿仍需接种BCG，并被纳入计划免疫范围，但已停止以后的加强接种。
（二）新疫苗的研究
由于对BCG的免疫保护作用争议较多，1996年Mahairas（14）等研究发现：BCG在传代接种的过程中虽达到了减毒的目的，但同时也失去了一些具有免疫保护作用抗原的编码基因：ESAT-6（Early Secretory Antigen Target-6）、MPT-64、CFP-21蛋白质均是结核杆菌的重要的免疫保护性抗原，丢失了编码这些抗原的基因，由此，也就影响了BCG的免疫保护力。因此研究、开发新疫苗就成为关注的热点。目前主要有以下几方面的研究动向：
1、 营养缺陷型结核减毒活疫苗 乃是使微生物染色体中某些与氨基酸合成有关的基因发生突变，使原具有致病性的微生物只能在体内存活一个较短时间或有限复制，仅能刺激机体产生保护性免疫反应而不致病，但这种疫苗回复突变率较高，且仍系活疫苗，和BCG一样，对免疫缺陷机体仍有一定的危险性。
2、 BCG重组DNA 即采用重组DNA技术将结核菌一些保护性抗原的编码基因克隆至BCG中，构建BCG重组疫苗，以期提高BCG的免疫保护效果。已有报告结核杆菌的19kDa、38kDa 的脂蛋白已能在BCG中获得表达。
3、 结核亚单位疫苗
已证明ESAT-6、MPT-64、抗原85复合蛋白质均为重要的T淋巴细胞抗原，可被感染结核菌的动物及人体免疫活性T淋巴细胞识别、诱导产生高水平IFNr,均可成为结核亚单位疫苗的主要成分。但是亚单位疫苗必须辅以佐剂才能产生免疫效果，但至今尚未发现有一种佐剂与BCG亚单位疫苗联用可超过BCG对动物的保护效果。
4、 结核DNA疫苗即（Naked DNA 疫苗）
又称基因疫苗或抗酸疫苗。此种核酸分子是一种细菌的质粒，在克隆了特异性的基因以后 ，能在真核细胞中表达蛋白质抗原，刺激机体产生特异性的体液和细胞免疫反应，尤其能诱导产生具有细胞毒杀伤功能的T淋巴细胞，这对细胞内寄生的结核杆菌有很强的杀伤作用。由于DNA疫苗具有这种特点，因而结核新疫苗很快成为研究热点，至今已有9种结核DNA疫苗在动物实验中获得比较理想的效果，包括Ag85A、Ag85B 、ESAT-6、MPT-64、38kDa等结核DNA疫苗。最近有作者（15）介绍：感染结核菌的小鼠注射结核DNA疫苗后不但能增强免疫反应，还可通过刺激T淋巴细胞而获得消灭结核杆菌的能力。提示可作为结核病的免疫治疗。
非结核分支杆菌性肺病
(Pulmonary Diseases due to Nontuberculous Mycobacteria NTM)
非结核分支杆菌 （Nontuberculosis Mycobacteria 下简称NTM) 过去曾有过多种名称：非典型分支杆菌、非分类分支杆菌或无名分支杆菌等。乃是指除结核分支杆菌复合群（人型、牛型、非洲、田鼠分支杆菌）和麻风分支杆菌以外的其它分支杆菌。非结核分支杆菌感染乃是指感染了NTM，相应的分支杆菌抗原皮肤试验阳性，但未发病者。非结核分支杆菌病乃是指感染了NTM，并引起疾病。NTM可引起皮肤、淋巴结、肺部及全身播散性病变，其中最常见的是慢性肺部疾病—非结核分支杆菌性肺病，病人痰中可发现抗酸杆菌，故易被误诊，甚至长期误诊。人们对NTM及其所引起的疾病的认识有一个逐渐深入的过程，1950年前，仅有散在病例报告，以后逐渐研究其组织学改变及诊断标准，70年代以后开始对NTM的分类、鉴定方法进行了较为深入的研究，现已发现NTM有70余种，其中37种已有病例报告，证明其致病性。
一. 病原学
早在1885年就有人分离到不同于结核杆菌的抗酸杆菌，以后陆续发现了不少菌种。在1959年Runyon收集了美国400种NTM进行研究，根据细菌在试管内培养时的菌落形态、产色以及光照对其的影响、培养温度及生长速度而将NTM分为四群。1964年又进行修改，目前仍多采用Runyon分类法。
Ⅰ群 光产色菌（photochromogens）(缓慢生长菌)
在以鸡蛋为主要成分的固体培基上，菌落不见光时为淡黄色，光照后则变为黄色或橙色。本群主要有堪萨斯分支杆菌(M.kansasii)、猿分支杆菌(M.simiae)及海分支杆菌(M.marinum)。前两种均可引起肺部病变，后者则常经皮肤感染、引起饲鱼者肉芽肿。
Ⅱ群 暗产色菌(Scotochromogens) （缓慢生长菌）
在无光处培养，菌落产生黄色或红色，本群主要有瘰疬分支杆菌(M.scrofulaceum)、苏加分支杆菌(M.szulgai)。前者常侵犯淋巴结，但此二种分支杆菌均可引起肺部疾病。
Ⅲ群 不产色菌（non-photochromogens）（缓慢生长菌）
不论光照与否，菌落均不产生色素，亦可呈灰白色或淡黄色。本群主要有胞内分支杆菌（M.intracellulare）鸟分支杆菌(M.avium)及蟾分支杆菌(M.xenopi)。前二者非常相似。常用的检测方法不能区别，故统称为鸟胞内型或鸟复合群（MAC）是非结核分支杆菌性肺病最常见的致病菌，尤其免疫功能低下者，蟾分支杆菌也可侵及肺部。
Ⅳ群 快速生长菌群（Rapid growers）多数菌种可在一周内生长，主要是偶然分支杆菌(M.fortuitum)、龟分支杆菌(M.chelonae)、脓肿分支杆菌（M.abscessus）。主要侵犯皮肤、软组织、偶也可引起肺部病变。
Bergey细菌鉴定手册则简单的将NTM分为慢生长型（固体培基上生长超过7日才可看见菌落）及快生长型（7日内即可见菌落 ）。
二、流行病学
由于地理、环境、气候、经济等的不同，世界各地NTM肺病分布情况差异甚大。发达国家报告较多，而发展中国家则较少。常以潮热地带、沿海地带为多。世界各国NTM肺病的菌群分布也不一致，如美国以堪萨斯分支杆菌为多，日本、澳大利亚以胞内分支杆菌为多，加拿大则以Runyon Ⅲ群为多见，墨西哥则以Runyon Ⅳ群为多。但各国不同地区也有差异。我国对NTM 的研究较少，也较晚。1959年郑翼宗首先从医院污水中分离出17株NTM。1977年自数个地区收集的626株耐药菌中，经鉴定NTM有32株占5.1%。1979年全国第一次流行病学调查，NTM的分离率4.3%。1987年董玛霞等曾对六省6281名新兵及500名福建青年进行PPD-B（胞内分支杆菌素）皮肤试验，结果发现：我国胞内分支杆菌感染也有明显的地理差异，南方高于北方，沿海地区高于内地，农村高于城镇。
三、细菌来源及传播途径
NTM是一种广泛存在于自然界的环境致病菌，主要存在于海水、河水、自来水各种水源、土壤、尘土以及气溶胶中。还有报告，家禽饲养者鸟分支杆菌(M.avium)病发病率较高，但其确切的传播方式尚不清楚，人与人之间的传播未被证实，而患病的动物传染给人也未获得确切证据，目前认为人的感染是从外界环境获得的。水是重要的传染源，受累组织主要是肺，但近年来NTM引起的肺外病变呈增多趋势：免疫功能低下者，尤其AIDS病人常发生全身播散性感染（累及二个或二个以上脏器以及NTM菌血症）。手术以及创伤后的快速生长群分支杆菌导致的皮肤、软组织的感染也屡有报道。
四、病理变化
NTM肺病与肺结核的基本病理变化十分相似：组织学上也以类上皮细胞结节多见，但干酪样坏死、空洞病变较少而胶原纤维增生明显，纽约大学医学中心Jagirda等对手术切除或活检标本进行结核与非结核分支杆菌病的病理改变比较，发现多核巨细胞数与类上皮细胞数两者无明显差异，而结核病的组织坏死较MAC病多见。（13/17与4/14。p<0.001）。但Marchevsky等观察的HIV（-）的NTM感染的病人之中，胸部X线表现多样，有孤立性结节、弥漫性间质性浸润或多发性散在性浸润而其最常见的病理组织学改变则为坏死性炎性肉芽肿。总之，NTM肺部病变可无空洞，仅有浸润病变，也可为空洞性病变，且多为厚壁空洞，伴有化脓性坏死层，内壁凹凸不平，也可为薄壁空洞或分房性空洞，空洞内常含多量的NTM。
五、临床表现
NTM感染引起的最常见的病变为慢性肺部疾病、皮肤病变、皮下多发性结节、淋巴结炎及播散性病变，包括多脏器、多系统病变以及菌血症。NTM引起的肺部病变多呈慢性经过，最常见的NTM有鸟胞内分支杆菌复合群、堪萨斯分支杆菌及脓肿分支杆菌（M.abscessus）。
1． 鸟胞内分支杆菌性肺病
病人常为酗酒及/或嗜烟男性、有肺气肿、慢性支气管炎、支气管扩张、尘肺、肿瘤或长期肾上腺皮质激素使用者。有报告：10-20%囊性纤维化的病人合并NTM性肺病，尤以MAC最多见。还有作者报告：在播散性非结核分支杆菌病中，85%为MAC感染。病人常呈现上叶空洞性病变，酷似肺结核，病人可低热、咳嗽、咳痰、咯血、胸痛、痰涂片AFB常阳性，但药敏试验常对一线抗结核药物耐药，需经菌型鉴定才能确定。但也有报告：少数罹患MAC肺病的女性病人可无上述任何基础性疾病而其肺部病变常位于中叶或舌段，多系结节性病变和支气管扩张。
2． 堪萨斯分支杆菌性肺病
是人类NTM肺部感染最常见的致病性NTM之一，可同时侵犯皮肤、淋巴结、骨关节乃至脑膜、泌尿生殖系统，也可引起全身性播散，多发生于嗜烟的中老年或HIV 感染者或尘肺病人。肺部主要表现为慢性肉芽肿性病变，继而可组织坏死、空洞形成呈慢性进行性发展。病人可咯血、咳嗽、咳痰、体重减轻等，发热较少见，胸部X线检查常表现上叶纤维结节性或纤维空洞性病变，酷似肺大泡的薄壁空洞发生频率显著多于肺结核。
堪萨斯分支杆菌及所引起的肺部感染在细菌学和临床表现方面与结核分支杆菌感染近似，对一线抗结核药物如INH、RFP、EMB等也均敏感。
3． 瘰疬分支杆菌性肺病
因难于与鸟胞内分支杆菌鉴别，故有不少作者主张将瘰疬分支杆菌归入MAC（既往称MAI而统称为MAIS）。因由儿童颈部淋巴结分离而来故得此名，常侵及浅表淋巴结以及肠系膜淋巴结，也可侵及肺部。其病理变化常呈肉芽肿性、化脓性或增生性病变，偶呈播散性，对一线药物除EMB外常不敏感。
Chapman曾提出堪萨斯及胞内分支杆菌性肺病有如下的特点：多为薄壁空洞，空洞周围浸润病变少，结节性阴影不多见，无支气管播散、胸膜纤维增生性反应不多。但是NTM所致的肺部病变是多样化的，可呈浸润型、弥漫型、播散型、纤维病变型、支气管播散型，病变部位以上叶多见，也可位于中叶或舌段，偶可伴有胸膜炎或脓胸。
六、诊断
NTM肺病的发病、病理改变、临床症状、胸部X线表现均酷似肺结核。痰涂片抗酸染色在形态上也难与结核杆菌区别，因此要明确本病的诊断，首先要对可疑病人进行进一步检查,包括痰多次培养及菌型鉴定。可疑病人包括：①肺内以空洞性病变为主或薄壁空洞、周围浸润少，支气管播散病变少者或以纤维增生病变为主者，通常对一线抗结核治疗无效，痰菌持续阳性。②有上述多种慢性基础性病变者。③分支杆菌培养阳性但菌落形态及生长情况不同于结核分支杆菌者。④初治病人药敏试验显示对一线抗结核药物耐药者。⑤HIV（+）/AIDS或免疫功能低下者，血CD+4低下者。
NTM细菌学鉴定方法：
1． 初筛法：
采用选择性培基：PNB（对硝基苯甲酸）与TCH（噻吩-2羟酸肼）两种培基培养，根据细菌生长情况而予以鉴别。见表3
如采用Bactec-460系统，则采用含NAP(p-Nirro-α-Acetylamino-β-hydroxypropi-phenone)培基，因NAP能抑制结核分支杆菌复合群的生长，而对NTM生长无抑制作用，藉此鉴别。
2.分支杆菌菌种的鉴别
经PNB、TCH或NAP培基的鉴定确定为NTM后，可进一步根据培养温度（37℃，45℃，28℃）、生长速度及一系列生化试验而进行菌种鉴定。（耐热触酶试验、硝酸盐还原试验、吐温-80水解试验、尿素酶试验、芳香硫酸脂酶试验及烟酸试验等）
近年来发展的核酸探针以及16s rRNA基因测序方法对菌种鉴定可更为准确、迅速。
3.诊断标准 各国多有不同NTM肺病的诊断标准，也经过多次的修改。目前中华医学会结核分会提出的诊断标准（草案）为：
（1） 具有呼吸系统症状及/或全身症状、胸片显示肺内有病变，并已排除其它疾病者，在确保标本无污染的前提下，符合以下条件之一者：
1） 痰及/或支气管肺泡灌洗液NTM培养3次阳性，痰涂片抗酸杆菌阴性。
2） 痰及/或BAL中NTM培养两次阳性，一次AFB（+）。
3） 痰及/或BAL NTM培养1次阳性，涂片AFB阳性（2+、3+、4+）或NTM培养阳性，菌落达2+、3+、或4+。
4） 经支气管或肺活检标本NTM培养阳性。
5） 经支气管或肺活检标本病理检查符合NTM组织病理学特征及1次痰/BAL、NTM培养阳性。
七、NTM 肺病的治疗
堪萨斯及苏加分支杆菌对一线抗结核药物均较敏感，故治疗效果较好，但疗程宜长，美国胸部学会推荐采用HRE18-24月治疗，还可选用SM，SMZ-TMP，环丙沙星，乙硫异烟胺，环丝氨酸等，而鸟胞内、偶然、龟、蟾分支杆菌因对大多数抗结核药物均耐药故治疗困难。对MAC的治疗有报告：HRE治疗方案初期可有50-70%有效率，但复发率达20%。新的大环内酯药物如克拉霉素治疗播散性MAC疗效显著，Wallace报告：单独克拉霉素500ug一日二次连续治疗4月，60%痰菌可阴转。还有报告：单独阿奇霉素治疗6月痰菌阴转率58%，低于克拉霉素治疗组（74%）。尽管有如上的研究，但临床上决不能单药治疗而应采用联合化学治疗，治疗方案中可含克拉霉素或阿奇霉素、利福布汀（RFB）、乙胺丁醇、链霉素或丁胺卡那霉素（阿米卡星），必要时还可采用氯苯吩嗪等。乙胺丁醇的作用乃是抑制细菌细胞壁的主要成分—分支菌酸的合成，故有利于改善药物的通透性。当肺内NTM 病变较局限，又属不可逆性病变者，在化学治疗的基础上可考虑外科手术治疗。
对快生长菌群的感染则主张选用克拉霉素或阿奇霉素、阿米卡星、头孢西汀（cefoxitin）、泰能、强力霉素、环丙沙星或氧氟沙星或左旋氧氟沙星、复方新诺明等。药敏试验结果对制定治疗方案十分有重要。
表1 三种氟喹诺酮类药物对结核杆菌的MIC与MBC（ug/ml）
MIC MIC50 MIC90 MBC
氧氟沙星(OFLX) 0.5-2.0 1.0 1.0 4.0
左旋氧氟沙星(LVFX) 0.25-1.0 0.5 1.0 2.0
斯巴沙星(SPFX) 0.12-0.5 0.25 0.5 0.5
表2 抗结核药物最低抑菌浓度及常用剂量
药名 MIC（ug/ml） 成人剂量（g/d） 儿童剂量（mg/kg/d）
每日用药 间歇用药
INH 0.01-0.05 0.3-0.4 0.6-0.9 10-15
RFP 0.39-1.56 0.45-0.6 0.6-0.9 10-20
RFT 0.195-0.39 — 0.45-0.6(每周2次) —
PZA 6.25-50 1.0-1.5 2.0-3.0 15-30
SM 0.4-1.0 0.75 0.75-1.0 15-20
EMB 0.5-2.0 0.75-1.0 1.5-2.0 15
PAS 0.5-2.0 8.0-12.0 10-12 150
KM 1.5-3.0 1.0 — 15-20
AK 0.5-1.0 0.4-0.75 — 15
CPM 1.25-2.5 0.4-1.0 — 15
OFLX 0.5-2.0 0.4-0.8 — 儿童禁用或慎用
LVFX 0.25-1.0 0.3-0.4 — 儿童禁用或慎用
SPFX &
肺结核病
前言
结核病是当今世界上成年人传染病中的主要杀手，已对国际公共卫生构成严峻挑战，回顾近五十年来全球结核病斗争历程，结核病的控制理论与技术、临床诊断治疗水平与研究均有惊人的进步。结核病疫情显著下降，使一度猖獗流行的结核病得到成功控制，部分发达国家的结核病疫情持续三十余年呈递降趋势，似乎结核病已不再是一个严重的问题。但在八十年代中期，由于过分乐观的估计形势，减少投资、缩减机构，放松对结核病的治疗与管理。结核病又在许多国家死灰复燃，卷土重来。1993年WHO宣布结核病处于“全球紧急状态”，这在WHO历史上发表这样的声明尚属首次。
一、结核病的流行病学
（一）、 结核病流行的总趋势
据WHO 报告：全球现有肺结核病人约2000万，每年新发病例800-1000万，每年死于结核病约300万，每10秒钟就有一个人死于结核病，全球有1/3人口已被结核杆菌感染，每年有1%人口被结核菌感染。一个未经治疗的活动性肺结核病人，一年能传染10-15人。值得注意的是，全球90%的结核病病人在发展中国家。1998年WHO报告（1）撒哈拉非洲、东欧地区结核病登记率自92年以来呈明显增长趋势，世界性的艾滋病流行不仅增加结核病内源性复燃的发病机会，也增加了外源性再染的危险，加速了结核病疫情的恶化。据WHO 1996年流行病学报告：结核病是HIV（+）者的第一杀手（32%）。耐药及耐多药结核病也已成为当前结核病控制工作中的重大威胁，1998年WHO/IUATLD（2）在35 个国家或地区的耐药监测结果：原发性耐多药结核病平均为9.9%（2-41%），有1/3国家的原发耐多药结核病（MDR-TB）大于2%，获得性耐多药结核病平均为13%（0~54%）。
（二） 我国结核病疫情
据1990年第三次全国结核病流行病学调查统计：全国现有活动性肺结核病人600万，传染性肺结核病人150万，每年死于肺结核者约25万，相当于其它传染病死亡人数的总和。中国是世界上结核病疫情负担最重的22个国家之一，结核病人数仅次于印度而居世界第二，属于高流行地区，疫情呈“三高一低”即患病率高（523/10万）、死亡率高（20.9/10万），耐药率高（原发耐药率28.1%，获得耐药率41.1%）、年递降率低（肺结核患病率年递降率2.8%）。
我国于2000年即将开展第四次全国结核病流行病学调查，将能对目前我国结核病疫情有更确切具体的了解。
二、 结核病的病原学
(一) 结核杆菌的形态与特性
1882年，Robert Koch发现结核分支杆菌是结核病的病原菌。在分类学上结核杆菌属放线菌目、分支杆菌科、分支杆菌属。分支杆菌复合群共包括人型、牛型、非洲型和田鼠型，人型结核分支杆菌是人类主要的致病菌，牛型分支杆菌仅占2-5%左右。结核杆菌细长、微弯、0.3-0.6um 51-4 um，无荚膜、无鞭毛、无芽孢，不能活动，有分支生长的倾向，不易被染色，革蓝氏染色呈弱阳性，品红染料着色后，对酸性酒精的脱色有很强的抵抗，镜下检查呈红色杆菌，故被命名为抗酸杆菌，是结核分支杆菌的特征，也是非结核分支杆菌的特征。但奴卡氏菌、红球菌属、短棒杆菌属也有不同程度的抗酸染色的特性。抗酸染色的化学基础是分支杆菌细胞壁中含70-90个碳原的分支菌酸（mycolic acid）。但是结核杆菌的抗酸染色性也可发生变异，当处于不良环境中，如闭合性干酪病灶、寒性脓肿内结核杆菌可失去其抗酸染色特性而不易被检测到，又如培基中缺少甘油、有机物质、或加入某些糖苷以及过期的培基，结核杆菌可完全或部分丢失其抗酸染色特性。L型结核菌则属细胞壁缺陷型，也丧失其抗酸染色特性。此外，结核杆菌的形态也可变异，早年就有作者发现在淋巴结结核病变中结核杆菌可呈球状、颗粒状。1907年Much氏采用Much-Weis染色法发现淋巴结结核及寒性脓肿中有G（+）颗粒，所谓“莫赫颗粒”。前苏联Khomenko（3）对实验性豚鼠结核及空洞性肺结核病人进行了观察，化学治疗后痰结核菌包括培养法均已阴转，而空洞未获闭合，电镜检查：发现在洞壁病变中仍有小于正常20倍的结核菌，并可通过生物滤膜被滤过，故又称滤过型，至于其致病性尚无定论。关于结核菌多形态性的原因有作者认为是细菌发育的不同阶段，也有认为是细菌为了适应周围不良环境而发生的相应变化。
（二） 结核杆菌的培养和生长
结核杆菌是兼性需氧菌，在固体培基上生长缓慢，约需4周才能形成1mm左右的菌落，菌落致密、较干燥，常呈淡黄色或黄色，表面粗糙有皱纹，边缘不整齐，培养时如供氧充分，可促进其生长，在液体培基上生长较快，尤其在培养早期，在Dubos吐温白蛋白液体培基中可分散均匀生长。结核菌的增殖周期，又称代期（generation time）为15-20小时，而大肠杆菌仅为1.3小时，故其生长缓慢的原因是有其遗传学基础的（4）。有作者研究发现结核菌基因组DNA复制时间为10-11小时，而大肠杆菌仅需0.9-1.0小时，RNA转录时间为0.12小时，而大肠杆菌为0.013小时，结核菌的rRNA操纵子数仅为大肠杆菌的1/7，核糖体数仅为大肠杆菌的1/10，从而决定结核菌的生长是缓慢的，是由基因组决定的。因此，多年来在结核菌快速培养的研究方面难以取得实质性进展。
（三） 结核杆菌的致病性
结核杆菌是能侵袭机体任何组织、器官引起进行性疾病的致病菌。既往对临床分离株的毒力测定惯常采用家兔、豚鼠的动物试验，通过注射结核菌悬液观察其存活期借以评定其致病力，或更为精确地直接计算动物的肺、肝、脾及淋巴结内的病变数，还可在显微镜下直接计算受累器官的组织匀浆中的细菌数（菌落形成单位（colony forming unit CFU）。事实上结核菌的毒力也不是十分稳定的，多次传代培养可导致毒力降低乃至无毒，卡介苗和无毒结核菌株H37Ra就分别是牛结核分支杆菌和有毒结核菌株H37Rv经过多次培养而获得的无毒株，而毒力有所下降的细菌株通过动物接种可恢复其毒力。研究还表明世界各地结核杆菌野生株的毒力也不一致。结核杆菌的致病力与某些菌体成分有关，如索状因子、（双分支菌酸海藻糖脂）、硫酯、脂阿拉伯甘露糖、磷脂以及25kDa蛋白。从分子生物学水平看，了解结核菌的毒力尚知之甚少，在完成结核菌基因组测序前，只有三个毒力因子被提及：
1. 编码过氧化氢酶-过氧化物酶的基因藉以对抗巨噬生的活性氧（reactive oxygen）。
2. 编码巨噬细胞集菌因子（macrophage-colonizing factor）的MCE基因。
3. 编码sigma 因子的Sig A基因（aka rpoV 基因）。当其发生突变时可导致其毒力减弱。关于erb与毒力的相关性也有零星报导，但均无定论。近年来还有作者报告：脂阿拉伯甘露糖（LAM）有助于结核菌抵抗巨噬细胞的杀灭作用，并阻断r-干扰素（IFNr）诱导的人巨噬细胞系基因转录，从而结核菌得以在巨噬细胞内存活。Roche 还发现弱毒株H37Ra的 LAM可诱导巨噬细胞合成a肿瘤坏死因子（TNFa），而有毒株H37Rv的LAM则不能诱导巨噬细胞合成TNFa，故认为LAM是有毒株能在巨噬细胞内持续生存的原因之一。Li等实验证明：将有毒株H37Rv的katG基因转入无katG基因、耐异烟肼（INH）的H37Rv INHr核内，可恢复后者产生过氧化氢酶-过氧化物酶的能力，由此可见，katG基因对结核菌在巨噬细胞内持续生存起了重要作用。
对结核杆菌相关毒力因子的研究已见报道的还有侵袭性蛋白、纤维结合素、溶血素、热休克蛋白、超氧化物歧化酶、外螯素、分支杆菌生长素、分支菌酸等。
为了加速人们对结核杆菌生物学的了解，1998年英、法、美、丹麦四国专家（5）协作完成了H37Rv的全基因组的测序工作。结核杆菌全基因组共含4,411,529碱基对（4.4´106）、约4000个基因，与以前的研究是一致的，G+C（鸟嘌呤+胞嘧啶）含量高达65.6%，仅次于大肠杆菌。无疑，在此基础上将大大促进结核病的预防、治疗新概念的形成。
（四）． 结核杆菌耐药性产生的机制
结核菌在复制过程中极少数菌株可自发的染色体突变而使其对抗结核菌药物产生抵抗力¾耐药，即自然突变株，这种自发突变的耐药株产生机率（6）各为INH：3.6´10-6、RFP：3.5´10-8、SM：3.8´10-6、 EMB：0.5´10-4 ，在治疗过程中如单一用药，病变内绝大多数敏感菌群被杀死，而少数自然耐药株得以继续生长、繁殖而成为优势菌群，使抗结核药物难以奏效而成为耐药结核病，这就是当前普遍接受的选择性突变学说。其它关于耐药性产生机制的学说还有：适应学说及药物通透性降低等。近十余年来，随着分子生物学技术的迅速发展，人们已从分子水平对结核菌的耐药机制进行了研究，业已确定，结核菌对抗结核药物的耐药性主要是染色体突变所引起。较多研究结果表明：47-58%的耐INH的结核菌株其编码过氧化氢酶-过氧化物酶的katG基因有点突变、或部分或完全基因缺失，21-28% 耐INH菌株其编码烯酰基载体蛋白还原酶的inhA基因突变，还有10%耐药菌株编码烷基氢过氧化物还原酶C的ahpc基因突变,此外还有作者报告:调节katG 和ahpc 基因的oxyR基因的变异也与之有关。
关于利福平(RFP)耐药方面,在80年代已发现结核菌对利福平的耐药性与细菌RNA聚合酶的b亚基的编码基因 rpoB的突变有关。1998年 Ramaswamy 综合了1993年~1998年间文献报道,发现96%(315/329株)利福平临床耐药株在rpoB 81个碱基的核心区域¾利福平耐药决定区有点突变或短的插入、缺失突变。经测序分析还发现531位氨基酸突变是全球最常见的突变类型。
关于链霉素（SM）的耐药性则与编码16srRNA（rrs）和核糖体蛋白S12（rpsL）基因的突变有关，而乙胺丁醇耐药株则与embA和 embB基因突变有关。喹诺酮类耐药株则与 gyrA与gyrB突变有关。至于吡嗪酰胺（PZA）耐药性的生化机制尚不完全清楚，PZA 在细胞内酸性环境中经PZA 酶作用转变为吡嗪酸后才有杀菌活性，而72% PZA 耐药株其编码PZA 酶的pncA基因突变，而另28%的耐药株的耐药机制尚待进一步研究。
三、 肺结核的发病机制
（一） 传播途径
结核病的传染源主要是痰结核菌阳性、尤其是痰涂片阳性的肺结核病人，飞沫传染是其主要传播途径。病人咳嗽一次可产生1-5u大小的传染性飞沫核（droplet）3000个左右，这些飞沫核悬浮于空气中，尤其在通气不良的室内可悬浮4-5小时之久，而被密切接触者吸入引起肺部感染。至于多少菌量可引起感染尚未知晓。单个结核菌就可能引起感染，但在人体，通常吸入5-200个结核菌可引起感染，吸入的结核菌通常到达近胸膜的远端呼吸性细支气管或肺泡内，其感染过程Dannenberg（6）将其分为：
1．第一阶段 吸入的结核菌在肺内沉积，结核菌繁殖，在局部形成病变的同时，结核菌被非活化的肺泡巨噬细胞（下称AM）、吞噬后被运送至相应的肺门乃至纵隔淋巴结引起病变，在此阶段被吞噬的结核菌能否繁殖或被抑制乃至死亡取决于细菌的数量及毒力、宿主AM先天性杀菌活性，被感染的AM可释放趋化因子，如补体C5a使更多AM及循环的单核细胞趋化至患处，如AM内结核菌继续繁殖，AM死亡，释放出更多的结核菌和细胞碎片，招致更多单核细胞浸润。
2．第二阶段 感染后7-21天，仍未被活化的AM内结核菌呈对数生长，单核细胞继续向感染部位浸润。
3．第三阶段 感染三周后，宿主细胞介导免疫反应及迟发超敏感反应开始启动，宿主PPD皮肤试验阳转，T淋巴细胞的细胞因子活化巨噬细胞，使巨噬细胞杀伤细胞内结核菌能力增强，结核菌停止对数生长，结核结节或肉芽肿形成。
4．第四阶段 在机体迟发超敏感反应的影响下，水解酶可使肺及淋巴结干酪样坏死组织液化，形成空洞，引起支气管播散，支气管旁淋巴结病变也可直接侵入支气管，或经淋巴血行导致早期菌血症。最易受罹患的是氧分压最高的部位如脑、长骨骨骺、肾、脊椎椎体、淋巴结和肺上叶尖后段（被称之为Simon’s灶），这些病变可愈合后而形成静止的纤维钙化灶，成为以后再活动，内源性复燃的根源，也可发展为活动性肺结核，乃至全身血行播散。
此外，排菌病人随地吐痰，其痰液干燥后结核菌也可重新悬浮于空气中也是一种可能的传播方式，饮用未经巴氏消毒的牛奶引起胃肠道感染，经皮肤创口、经胎盘而引起的胎内传染，近年来均已少见，由于器官移植而引起的结核病近年来屡有报告也是值得注意的。
（二） 结核病的发生
宿主受到结核菌感染后，结核菌素皮肤试验阳转，但是受感染者并不一定发病，在感染后半年至2年内，发病率最高，包括原发综合征（肺内原发病灶、淋巴管炎及肺内纵隔淋巴结肿大）乃至全身播散。随着时间的推移，发病机率逐渐下降，有些感染者可在以后任何时候由于引起机体免疫功能低下等多种原因而发病，也就是说，感染结核菌后近期发病乃至以后发病者仅10%左右，而90%可保持终生不发病，究其机理尚不甚明了，有关结核病发病和发展的可能因素已见诸报道的有如下几个方面：
1. Koch现象 早在1890年，Koch通过动物实验发现：健康豚鼠注射结核菌后2-3周，注射局部出现炎症，逐渐形成溃疡乃至淋巴结肿大，全身播散死亡，而于感染前6-12周豚鼠先予注射弱毒或小量结核菌，再接种有毒结核菌时，2-3天后局部即出现剧烈的炎症反应，溃疡形成，以后逐渐愈合而未发现淋巴结肿大、全身播散及死亡。Koch现象提示：初次感染时，宿主既无保护性防御机制、又无迟发超敏感反应（DTH）,因而局部反应缓慢发生而最终淋巴结肿大、全身播散死亡，而后者则由于机体已产生细胞介导免疫（CMI）及迟发超敏感反应。因此局部反应迅速、剧烈，但无淋巴结肿大及全身播散，这与临床上原发性和继发性肺结核的发病经过十分相符，至于宿主的CMI与DTH的关系至今尚未阐明。70年代，Mackaness认为两者是免疫过程的两个方面，但以后证明两者共同参与了结核性肉芽肿的形成过程，而CMI与DTH在诱导抗原，介导细胞和细胞因子，免疫反应的表达和效应等方面又是分离的。实验还证明：只有活的分支杆菌免疫动物才能产生保护性免疫反应，而死菌则无，提示活菌的分泌性抗原可诱导T细胞产生保护性免疫。1992年Pal等以结核菌的分泌性抗原免疫豚鼠可产生显著的免疫应答。近年来证明牛结核分支杆菌经过230代连续传代培养后制备成无毒的BCG的过程中，在失去其毒力的同时，也失去一些具有免疫保护作用的抗原的编码基因，也提示引起DTH与CMI的抗原是分离的。
2.机体的细胞介导免疫和超敏感反应 抗结核免疫主要是通过T淋巴细胞介导的巨噬细胞的细胞免疫反应，细胞免疫功能低下者如HIV（+）/AIDS,慢性肾功能不全的病人为结核病的高危人群，而体液免疫功能低下如多发性骨髓瘤病人并不是结核病的易感者。淋巴细胞在结核病免疫中起着中心作用，而CD4+淋巴细胞在抗结核免疫防御方面起着主导作用，实验证明去除了CD4+细胞的小鼠则难以抵抗、控制牛结核分支杆菌的感染，而将另一致敏了的小鼠的CD4+细胞注入后又能重获保护性免疫力。在临床上亦然，结核性胸膜炎病人，胸液中CD4+细胞选择性增多、IL-2水平明显上升，而HIV（+）的结核病病人，随着CD4+数的下降，其病情的严重性、肺外结核、分支杆菌菌血症的发生率进行性增多，充分证明CD4+细胞在结核免疫的重要性。当然T细胞介导免疫是由一系列细胞来完成的，免疫细胞间通过细胞因子（低分子多肽）介导、完成信息的相互传递。同样肺泡巨噬细胞作为抗原的递呈细胞和效应细胞在结核免疫机制中也具有重要作用，当入侵的结核菌被肺泡巨噬细胞吞噬后，经溶酶体酶等加工处理后产生抗原肽片段，再与其自身的MHC II类因子（组织相容性分子II）结合形成复合物，抵至细胞表面，递呈给CD4+细胞的抗原识别受体，使之致敏、增殖，当抗原再次进入致敏的淋巴细胞，淋巴细胞乃活化，产生多种淋巴因子，共包括IL-2、IL-4、 IL-6 、IL-8、 IL-10 、IL-12、IFNg 及TNFb，从而导致单核细胞向患处趋化、滞留、刺激淋巴细胞增殖。控制巨噬细胞效应功能，如IFNg，就是巨噬细胞的活化因子，可增强巨噬细胞抗微生物活性。1988年Mosmann等发现小鼠的CD4+细胞按其产生细胞因子的类型和生物学功能而分为Th1和 Th2两种亚型，相应的细胞因子也可分为Th1细胞因子和 Th2细胞因子。1992年Maggi等（7）发现人类CD4+细胞也有相类同的亚型，前者主要产生IFNg和IL-2，后者分泌产物为IL-4、 IL-5、 IL-10，IFNg通过抑制IL-10的产生下调Th2细胞的功能，而IL-10则抑制IFNg的产生和巨噬细胞的激活，下调Th1细胞的功能，在人类这些细胞因子产生的类型也与疾病的临床表现、经过一致，仅就麻风而言，结核样麻风病人常对麻风分支杆菌有抵抗力，病变较限局，其皮肤患处以Th1细胞分泌的IL-2、IFNg为主，而瘤型麻风病人对麻风分支杆菌无抵抗力，病变易于播散，菌负荷量多、患处则以Th2分泌的IL-4、IL-10细胞因子为主。上述表现提示Th1细胞及其细胞因子具有免疫保护作用，而Th2细胞及其因子则具有免疫病理性作用。而在结核病方面，则各家报告结果不一、尚存在争议，但Barnes （8）等报告：结核性胸膜炎病人，胸液中IFNγ比末梢血高１５倍，在结核菌刺激下，胸液中IL-2、IFNγ显著增加，较有说服力的支持TH1细胞在人类抗分支杆菌的防御中具有重要作用。
近年来，作为免疫调节剂的IL-１2也受到关注。IL-１2可增加TH1细胞的免疫应答而抑制TH2细胞从而调控TH细胞的分化。现已证实：静息T细胞无IL-12受体，当被抗原刺激后，TH1细胞表达IL-12受体的β２亚单位而TH2则无此受体。
另一类细胞因子为单核细胞因子，是单核细胞受抗原刺激后所产生的细胞因子，在调节控制T细胞活性和靶细胞溶 解方面起重要作用。单核细胞因子共包括IL-1,IL-6,IL-10,TNFα及转化生长因子（TGFβ），可能还有IL-12。被激活的巨噬细胞代谢增加，吞噬、消化、分泌和处理抗原能力均增加，并产生大量反应性氧代谢产物，各种蛋白分解酶活化，增加其杀菌的效能。
至于CD8+细胞介导的免疫保护作用一方面通过其对结核杆菌感染中发挥细胞毒作用，另一方面，则与CD4+细胞协同介导免疫保护作用。
近年来，还认识到TNFα和IL-1对结核病变的组织坏死、肉芽肿不利的影响，而后者则限局了结核分支杆菌感染，阻止播散。总之，结核病的细胞免疫是由多种T细胞克隆参与、通过其细胞因子活化巨噬细胞的抗菌活性而达到其保护性免疫作用的。
３．宿主的遗传因素
众所周知，糖尿病、矽肺、机体免疫抑制者包括糖皮质激素使用者、HIV感染和艾滋病是结核病的易感者，其他还有老年人、酗酒、肾功能不全、尤其血液透析患者、营养不良、甲状腺功能低下者、胃大部切除术等，这些均与宿主罹患上述疾病后细胞免疫功能低下，营养不良、代谢紊乱有关。关于宿主的遗传因素对结核菌的自然抵抗力的研究；早年Lurie及Dannenberg就进行了四株近亲繁殖的家兔对结核感染的敏感性的观察，在感染5周后有抵抗力的家兔株发生原发结核结节数仅是易感家兔株的5%，结核菌量也明显低于易感家兔，以后在小鼠模型研究中也获同样结果，并表明与抵抗力相关的基因位于小鼠1号染色体Bcg位点，Bcg基因由巨噬细胞表达，在体内实验亦证明Bcg基因还可调控宿主对麻风分支杆菌、鸟胞内分支杆菌的抵抗力。至于人类Bcg的同源物，Cellier等利用基因图已建立了NRAMP后选基因（Natural Resistance associated macrophage protein），并采用直接测序的单链多态性分析（SSCP）技术，表明人类NRAMP基因有多态性变异。
HLA是目前已知的最复杂的人类基因系统，因此HLA与结核病可能存在相关性，有报告：结核病与HLA第Ⅰ类抗原HLA-B位点抗原关系密切，还有作者报告结核病病人的BW15的频率为20%，而对照组仅3%，相对危险比8.1，也有作者报告结核病患儿BW35的频率明显高于对照组。关于结核病与HLA-Ⅱ类抗原的关系，有报告DRw6抗原、DRw5抗原与结核病有关。
此外，还有作者发现 gd T细胞的溶细胞作用和IFNr的分泌也可能参与早期免疫保护作用。
4结核菌的致病力 对结核病的发病、发展与恶化也密切相关详见病原学部分
由此可见，结核病的发病机制是一个十分复杂的、至今尚未完全阐明的问题，它取决的结核菌的数量与毒力能否抵抗巨噬细胞的杀菌作用，还取决于机体的保护性免疫反应与病理性免疫反应间的平衡，以及宿主各种遗传因素所决定的早期、自然免疫保护作用，这些都是相互制约调控的，一旦失衡，乃导致发病，疾病进展恶化。
四、结核病病理改变
结核病特异性炎症的基本组织学改变有渗出、增殖、变质三种病理改变，基于入侵结核菌的数量、毒力、感染方式，机体的免疫及变态反应状态等不同，病变部位可呈现以渗出为主的反应，以增殖为主的反应及以变质为主的反应。增殖性反应中类上皮细胞结节（结核结节）是结核性炎症的主要特征，变质性反应特点是干酪样坏死，渗出性反应则表现为血管通透性增高的微血管反应，此三种组织反应通常同时存在，互相转换，导致结核病病理改变的多样性。
（一） 渗出性病变 由于局部血管通透性增强，常呈现组织充血水肿，继而中性粒细胞、淋巴细胞浸润，随后单核细胞聚集、吞噬结核菌，巨噬细胞可相互融合形成多核巨细胞，以增强其吞噬能力。因多核巨细胞内含丰富的溶酶体，包括酸性水解酶、磷酯酶等可水解结核菌体内多种化合物而达到消灭结核菌作用。当机体T淋巴细胞介导的细胞免疫功能形成后渗出病变逐渐吸收或向增殖性病变转化，但当机体超敏感反应较强时，则以病理性免疫反应为主，向变质性反应发展，病变干酪样坏死、液化、空洞形成，结核菌迅速繁殖。渗出性病变在胸片上常被描述为云絮状阴影，组织学检查与一般渗出性炎症不易区别，但局部淋巴细胞、单核巨噬细胞浸润为主，中性粒细胞较少，有时还可发现多核巨细胞。但是发现抗酸杆菌及/或渗出病变中有干酪样坏死才具有确诊意义。
（二） 增殖性病变
类上皮细胞结节和结核肉芽肿是结核性增殖性炎症的特异性改变，其中央是巨噬细胞融合而成的多核巨细胞——郎罕氏巨细胞，胞体较大，可含较多的细胞核，呈环状或马蹄形排列位于胞体边缘或两极，中层则为由巨噬细胞衍生而来的类上皮细胞呈层状排列，其外周可有淋巴细胞和浆细胞及巨噬细胞浸润。结核结节可互相融合形成融合性结节，其中心常有不同程度的干酪样坏死。结核性肉芽肿是由类上皮细胞和新生毛细血管构成，其中常有郎罕氏巨细胞、淋巴细胞及少量的中性粒细胞。肉芽肿组织内也可见到类上皮细胞结节，抗酸染色可发现抗酸杆菌。
（三） 干酪样坏死 是渗出病变的继续进展恶化的结果，增殖性病变恶化时也可发生干酪样坏死，常发生于机体超敏感反应增高、机体免疫功能低下的情况下，干酪样坏死组织可进一步液化经支气管排出，空洞形成。其机制尚不清楚，可能与变态反应有关，局部中性粒细胞释放蛋白水解酶或由于结核菌迅速繁殖、中性粒细胞浸润，局部PH下降或由于结核菌抗原急剧增高，导致抗原抗体复合物引起组织损伤。干酪样坏死组织周围也可逐渐肉芽组织增生，最后围以纤维胞膜形成结核球或纤维干酪灶。由于病变局部供氧条件差，不利于结核菌繁殖生长，故菌量少，检出率较低。
五、肺结核临床分类法
由于感染的结核菌数量及毒力的不同、机体免疫功能和超敏反应不同、肺结核的发生与发病过程的不同，肺结核可有多种多样的病理改变从而表现错综复杂的临床症状及病理生理学变化。为了便于观察和研究其发生、发展及转归的规律，适应诊断、治疗、预后判断及流行病学调查等方面的需要，按结核病的病理变化、临床及X线表现，痰菌情况等而进行临床分类是十分必要的，各国有其不同的分类法及发展史。
我国在建国后一直长期沿用前苏联1948年制定的“十大分类法”，因为过于复杂不便于推广使用乃于1978年全国结核病防治会议上制定我国肺结核“五大分类法”，共包括原发型肺结核、血行播散型肺结核、浸润型肺结核、慢性纤维空洞型肺结核及结核性胸膜炎五型。近年来随着结核病控制概念的转变，为了适应结核病控制和临床需要，注意与国际接轨，1998年中华医学会结核病学会在全国结核病分类法研讨会上修改、制定了国家标准结核病分类法草案，共包括原发性肺结核、血行播散性肺结核、继发性肺结核、结核性胸膜炎及其它肺外结核五型。
（一） 原发性肺结核
乃是指初次感染结核菌而发病者，绝大多数病人为儿童、青少年、少数民族及边远地区居民，成年人也偶可发生。原发病灶多在上叶下部或下叶上部近胸膜下，随着结核菌繁殖，局部常以渗出病变为主，随后沿淋巴管侵入相应的肺门及/或纵隔淋巴结，形成原发综合症，多数病人自愈，残留原发灶及淋巴结的钙化，但原发灶偶可形成空洞，“原发性空洞”，有时原发病灶吸收仅表现肺门纵隔淋巴结肿大，从而导致肺不张、淋巴结支气管瘘、支气管播散，也可通过淋巴血行播散，引起结核性脑膜炎、胸膜炎、腹膜炎、肝、脾、肾结核等乃至全身结核病。在化疗时代前Poulsen曾观察了517例结核菌素皮肤试验新近阳转病人包括儿童186例，成人331例，在5年随访中多数病人有发热（70%），肺部有浸润影同时伴有同例肺门淋巴结肿大（78%）；29%出现胸腔积液，并发胸腔积液者常伴有关节痛、结节性红斑及疱疹性结膜、角膜炎，由此可见，原发性肺结核的突出症状是机体敏感性增高的种种表现。
（二） 血行播散性肺结核
由于机体免疫功能降低、敏感性增高，肺内原发灶及肺门纵隔淋巴结结核内的结核菌通过淋巴血行引起血行播散性肺结核乃至全身血行播散性结核，故以儿童、青少年多见，但Reed等报告31%成人粟粒性肺结核肺内或淋巴结有钙化灶，提示肺、淋巴结内的潜在结核灶也可复燃恶化，导致血行播散。病人常有发热、寒战、全身不适、食欲不振等菌血症表现及呼吸系统症状。小量结核菌或多次间歇性侵入血流也可形成亚急性、慢性过程，临床症状则较轻，胸片常有大小、分布、密度一致的“三均匀”的1-3mm粟粒样小结节影，结节境界欠清晰提示周围有炎性渗出，也可部分融合，还可伴肺门纵隔淋巴结肿大、胸膜炎、心包炎等。亚急性、慢性者则病变分布不均、大小不大，常以上中肺野为著。
（三） 继发性肺结核
乃是指发生于原发结核病后的任何时期的肺结核，故又称初染后结核病，因90%发生于成年人，故又称成人型肺结核。主要由于肺内潜在病灶的重新活动而来（内源性复燃），但少数病人也可能有再次感染而发病的可能（外源性再染），至今尚有争议：其临床特点：
1. 常隐匿起病，多以食欲不振、疲乏、无力、体重下降、低热等为首发症状，也可急性发病，病人可发热乃至高热、盗汗，有时还有咳嗽、咳痰、咯血、胸痛、呼吸困难等呼吸系症状。肺部以干酪渗出性病变、空洞病变为主时，咳嗽、咳痰尤为明显。
2. 肺部病变好发于上叶尖后段、下叶尖段，常呈多形态混合病变即肺内可同时有增殖、纤维病变、干酪渗出病变乃至空洞，还常伴有钙化灶及局限性胸膜增厚等改变。
3. 结核性空洞根据其干酪坏死组织层、肉芽组织层及纤维组织层的构成不同，可表现为蜂窝样空洞、薄壁空洞、干酪厚壁空洞乃至纤维空洞、纤维厚壁空洞，空洞的邻近和同侧及/或对侧下肺野常有支气管播散灶。
4. 病变吸收较缓，短期内无改变。继发性肺结核的X线表现可轻至肺尖部陈旧性斑点、条索状阴影伴病灶周围炎或结核球，也可呈现节段性乃至大叶性干酪性肺炎以及多发性空洞。最为严重顽固的是慢性纤维空洞性肺结核，病变广泛、以破坏性、不可逆性病变为主，常有咯血、自发性气胸、肺源性心脏病等并发症。痰菌多阳性，且常为耐药菌株乃至耐多药结核菌株，是主要的传染源。
（四） 结核性胸膜炎
常发生于原发感染后阶段，原发感染后机体对结核菌变态反应增高，结核菌可经原发灶或淋巴结经淋巴-血行播散至肺及胸膜，也可作为全身播散性结核病的一个组成部分，较常见的是近胸膜下病灶直接蔓延。以儿童、青少年为主，但成年人甚至老年人也可发生。病人常有发热、胸痛、刺激性干咳，甚至呼吸困难等症状。胸片常有大、中、小不等的胸腔积液表现，有时可伴有肺内陈旧性或活动性病变。但也可表现为包裹性积液、叶间积液、肺下积液等。纵隔胸膜炎较少见，也不易被发现。
（五） 肺外结核
结核病是全身性疾病，除了肺部是其好发部位外，可侵及胸壁、支气管、中枢神经系统、消化系统、泌尿生殖系统、骨关节乃至内分泌系统，其发病机理多由于原发感染时早期菌血症所致的局部接种而形成的静止的隐匿病灶。当机体抵抗力降低时，潜在病灶再活动而发病，但也可能是全身血行播散性结核病的一个组成部分，结核菌也可经消化道途径直接侵犯胃、肠导致消化结核。在各系统、各脏器的肺外结核中，与肺结核密切相关的是气管支气管结核。
气管支气管结核
多发生于气管、支气管粘膜及粘膜下各层组织，故早年称之为支气管内膜结核。1949年Auerbach分析了1000例结核病病人尸检资料，发现42%患支气管结核，鉴于溃疡多发于气管支气管后壁，且好发于肺内病变广泛及空洞性病变者，故作者认为支气管结核的发生与肺内病变直接播散有关。有作者观察了156例儿童支气管结核病人，发现90%病人由于肺门纵隔淋巴结肿大，及/或支气管内肉芽肿形成而伴发节段性肺不张。此外，支气管结核还可通过淋巴-血行感染。支气管结核病人常有胸闷、胸痛、剧烈的刺激性咳嗽或血染痰等临床症状。支气管镜下常可发现受累的支气管粘膜充血、水肿、结节性或溃疡性病变，或为白色胶冻样的肉芽肿，及由此导致的支气管管腔狭窄，有时还可有管外压迫、淋巴结支气管瘘，晚期则呈管腔疤痕性狭窄乃至闭塞，导致肺不张乃至全叶肺不张，成为不可逆性改变。因此早期诊断、早期治疗十分重要。由于支气管引流不畅、肺部反复继发感染也是常见的。支气管结核包括淋巴结支气管瘘导致的播散，病变多位于中下肺野或下叶，易被误诊为肺部炎性病变。
六、肺结核的诊断
肺结核的诊断主要依据病史与临床表现，胸部X线检查所见，痰结核菌检查，一般诊断不难，但对临床及X线表现不典型、痰菌检查多次阴性者，则需进行分子生物学、结核菌素皮肤试验、血清学诊断、纤维支气管镜检查、必要时还需进行活体组织检查，诊断仍难确立时，必要时可进行诊断性治疗。
（一） 病史及临床表现
肺结核病人的临床症状轻重缓急不一，常缺乏特征性症状，且20%病人可无症状或症状轻微而被忽视，但有下述情况时应考虑有肺结核可能性，宜进行进一步检查
1 咳嗽、咳痰超过三周，亦可伴有咯血、胸痛等症状，抗感染治疗无效者。
2 原因不明的长期低热、伴盗汗、乏力、消瘦、体重减轻，女性病人可月经失调。
3 曾有结核病接触史。发病前或发病期间有结节性红斑、关节痛、疱疹性角膜结膜炎等症状；PPD皮试阳性或强阳性。
4 曾有肺外结核病史如胸膜炎、颈淋巴结肿大、肛瘘等。
5 结核病易感人群，如糖尿病、矽肺、HIV（+）/AIDS及长期免疫抑制使用者、肾功能不全、或胃大部分切除术后、营养不良、酗酒、肝硬化，有报告甲状腺功能低下、精神病病人也属结核病高发人群。
（二） 胸部X线检查
胸部X线检查较易发现肺内异常阴影，但缺乏特异性，还需密切结合临床及实验室诊断，注意与其他肺部疾病鉴别。一般说，继发性肺结核有其好发部位。Poppius复习了500例空洞性肺结核的胸部平片及断层摄片：空洞位于上叶尖后段者占84.5%。Adler报告的423例中，上叶尖后段空洞占85.1%，9.5%位于下叶尖段，仅2.8%位于上叶前段，Barnes报告152例中，90%位于上叶尖后段，但是根据各家报告中下野肺结核（即下叶及中叶或舌叶病变）的发生频率为2-7%。当合并艾滋病、糖尿病或老年肺结核时其发生率各为29%、46%、20-38%，常易被误诊。此外，急性粟粒性肺结核、<1-2cm的纵隔（包括隆凸下）淋巴结、早期胸膜炎包括缩窄性心包炎以及支气管结核等胸部X线检查常不能或不易发现，其它隐蔽区结核病变如肺尖区、胸膜下、心影后、后肋膈角、胸水掩盖区也易被漏诊。因此进一步检查包括胸部断层摄影，尤其CT扫描均有助于病变的发现，还能较早发现肺内粟粒影及少量胸腔积液。对肺及淋巴结内钙化灶、空洞、卫星灶、胸膜粘连、气肿大泡的显示率也显著高于胸部平片及断层摄影，必要时可考虑采用。
（三） 痰结核菌检查
痰结核菌阳性对肺结核有确诊意义，但其阳性率较低、仅30-50%。当然，痰涂片抗酸杆菌阳性还需考虑有非结核分支杆菌的可能性。(Non-tuberculosis mycobacteria NTM)
1.痰涂片法：
早年Blair等曾分析了270例肺结核病人的痰标本检查结果，一次痰涂片检出率47%，三次则增至58%，一次痰培养阳性率74%，三次则增至90%，故一般主张3-6次痰菌检查有利于提高检出率，传统的染色方法为萋尼氏抗酸染色法。一般说，涂片（+）需5000-10000个结核菌/每毫升痰。而荧光染色法可提高检出率和工作效率，因前法需在每视野仅为0.02mm2油镜下检查（1000´），需检查200个视野（阴性者需检查300个视野），而后法则可先在低倍镜下筛选检查（200-400´），然后再在高倍镜下确认（600-1000´），但荧光染色法有时因脱色不充分，假阳性率较高，故国际防痨联盟(IUAT)细菌免疫学委员会规定萋尼氏染色法全片检到2-3条抗酸杆菌则为阳性，而荧光染色法则需检到9-10条才可报告阳性。痰菌检出率与肺部病变的严重程度相关。Kim等通过对977例经培养证实的肺结核病人痰菌检出率的分析：轻度肺结核病人涂片阳性率20-40%，中度者60-70%，而重度有空洞者则为90-95%。此外注意痰的质量，收集病人深部的痰液，涂片时取样也很重要，收集24小时痰液进行集菌法也可提高检出率。
2.痰结核菌培养
一般说，培养法检出率约比涂片法高2倍，培养物可保留，供进一步菌型鉴定、药物敏感性测定及研究用。但传统的改良罗氏培基法（L-J）需4-6周之久，难以满足临床之急需。80年代初Bactec-460系统问世，其原理乃是在Middlebrook7H12液体培基中含有14C标记的棕榈酸及各种抗菌物质，以14CO2的释放量作为分支杆菌生长的指标（生长指数Growth Index,GI)，涂片（+）标本生长时间8天，涂片（-）标本则需14天，明显短于改良罗氏培基所需时间（分别为18天及26天）。Bactec系统还可进行菌型鉴定及药物敏感性测定，但是对培基中放射性同位素需采取一系列防范措施。为此，近年来对含有各种非放射性同位素指示剂的液体培基研究较多，其中有分支杆菌生长指示管（Mycobacteria Growth Indicator Tube, MGIT）：在Middlebrook7H9肉汤培基中含有对氧敏感的指示剂，作为分支杆菌生长的指标，据研究报告其检出时间可缩短至4-14天（平均12.5天），但也有作者报告污染率较高。德国也曾有MB-Redox系统的研究报告：在Kircher液体培基中加血清及复合维生素促进分支杆菌生长，培基中还含有四氮唑盐（Tetrazolium）当分支杆菌生长时则还原成不溶于水的粉红色或紫色的甲 （Formazan）呈颗粒状沉于试管底部，分支杆菌生长期明显短于常规法，但污染率较高，其它还有Setpi-Chek双相培养系统，在同一系统内有液体培基和固体培基的载玻片。有研究报告生长时间短于L-J培基法，近年来还有报告：以荧光素取代Bactec 460系统中的14C，以解决同位素污染问题。
总之，结核菌培养是肺结核诊断的确切依据，但提高检出率、缩短时间仍是努力的方向。
（四） 纤维支气管镜检查
纤支镜检查是呼吸系统疾病诊疗工作的重要检查手段，对肺结核、支气管结核的诊断也是不可缺少的。
1.它有助于支气管结核、淋巴结支气管瘘，支气管淋巴结结核的明确诊断，对肺不张的病因确定也具有重要意义。
2.有助于肺结核、支气管结核与中心型肺癌、支气管腺瘤的鉴别。
3.协助判断咯血的原因及出血部位，对确定排菌来源也有一定的帮助。
4.通过纤支镜还可进行支气管分泌物、刷检、活检及支气管肺泡灌洗液的细菌学、细胞学、免疫学、生化学检查，值得注意的是痰结核菌阳性者不应行支气管肺泡灌洗，以免引起支气管播散。
5.通过纤支镜可对支气管结核、淋巴结支气管瘘进行局部治疗，咯血或术后引起的肺不张可吸取血块、痰液使肺复张。
6.不少报告结果显示：支气管镜检查后连续查痰可提高结核菌或细胞学的检出率，起到“激惹作用”。
（五） 活体组织检查
包括浅表淋巴结、经胸壁或经支气管镜的肺活检、胸膜活检及开胸肺活检，可为诊断不明的病例提供可靠的组织学和细菌学证据。除了结核病组织学特点外，组织切片中的抗酸杆菌检查也十分重要。一般说每毫升组织含105-106细菌才能在光学显维镜下检到。常用萋尼氏抗酸染色法或金胺O及碱性蕊香红（Rhodamine）染色法，后法较敏感，但特异性不及其他方法。还可采用Kinyoun改良法、Gomori 环六亚甲基四胺银染色法（methanamine silver stain）或过碘酸-schiff染色法，还可采用抗分支杆菌的多克隆抗体或单克隆抗体进行组织化学染色法。冰冻组织、石蜡组织也可采用核酸探针进行原位杂交。
（六） 结核菌素皮肤试验
结核菌素皮肤试验常作为结核感染率的指标，也常用于BCG接种后效果的考核，对儿童结核病的诊断有一定的辅助意义，对成人结核病则诊断意义不大，尤其我国是结核病高疫情国家，城市结核病感染率约80%，而且又是普种BCG 的国家。皮内注射PPD5Tu后数小时，局部开始有单核细胞浸润。继之，炎症反应进行性增加，局部淋巴细胞、单核细胞、中性粒细胞浸润，48-72小时注射部位出现红润或硬结，硬结≥5mm者为阳性，在美国及非结核分支杆菌感染较多的地区，硬结≥10mm为阳性，硬结＞20mm或有水泡、坏死者为+++或++++，属强阳性，提示机体对结核菌处于超敏感状态，但难以藉此判断发病、活动或恶化。PPD皮试强阳性同时伴有低热、消瘦、关节痛、血沉增快等表现者则对诊断有一定的指示作用，应进一步检查。
PPD皮肤试验有其限局性：
1.有0-20%活动性结核病人包括感染早期（4-8周）变态反应尚未形成，皮肤试验呈阴性反应。老年人、粟粒性肺结核、HIV感染者、尿毒症、结节病、恶性肿瘤接受放化疗者以及其它免疫抑制剂使用者也可阴性。
不少作者主张PPD皮试（一）或可疑阳性者可在1-2周后重复PPD皮试，如感染过结核菌者 由于助强效应 (Boosting effect)可呈阳性，有报告：10-36%老年人第二次注射后可呈阳性反应。
2.免疫化学研究：PPD含有多种抗原，其中多数与非结核分支杆菌、BCG有交叉，因此BCG接种后，非结核分支杆菌感染者也可阳性。
3.为了提高皮肤抗原的特异性，曾有作者研究观察纯化的结核菌Ag5的皮肤试验对结核病的诊断价值。日本Nakamura曾采用结核菌的分泌性抗原MPT-64作为皮肤抗原，发现对活动性肺结核有一定的诊断价值，但以后未再见报道。
（七） 分子生物学诊断
21世纪是生命科学世纪，分子生物学是生命科学的带头学科，生物技术也将是医学研究的主导技术，随着分子生物学技术的迅猛发展，在结核病诊断及研究方面也取得显著的进步：
PCR-DNA技术是应用最多、研究最广的技术，理论上说，PCR应是快速、敏感、特异的检测方法，但实践证明PCR的假阳性、假阴性的问题有待进一步解决，其临床意义的正确解释也需进一步研究。为了提高PCR的准确性PCR与核酸探针技术的结合可能有助于提高其特异性，定量PCR如Amplisensor PCR技术、Taqman-PCR技术，国内均已有报告；两者均属于封闭式PCR扩增系统，又免除了传统的电泳，减少样品污染机会，还可通过标准曲线换算出标本中原始的靶DNA量，敏感性也高于PCR。
DNA指纹技术的建立，使结核菌的株水平的鉴定成为可能，对结核病发病学及分子流行病学均具有重要意义。
（八） 血清学诊断
血清学诊断已有百年历史，但至今无实质性进展，仅可作为有辅助性诊断意义的方法，共包括血清、体液中结核菌抗原、抗体或抗原抗体复合物的检测。曾先后研究过多种包被抗原，从粗制抗原（结核菌培养滤液）、纯化抗原、单克隆抗体的相应抗原及结核菌重组蛋白质抗原，但仍存在着特异性不够强、敏感性不高的难题。近年来研究较多的抗原有38kDa、脂阿拉伯甘露糖（LAM）、 A60抗原等，为提高其诊断价值，目前不少作者主张采用鸡尾酒抗原(cocktail antigen)即联合采用数种特异性抗原，以期提高其敏感性和特异性。
（九）诊断性治疗
对高度怀疑肺结核但又未获确切依据者，必要时可行抗结核药物试验治疗，根据病人对治疗的反应而协助诊断。但有时也会有假象，应慎用采用。试验治疗期间应注意事项：
（1） 紧密观察病情的动态变化，包括体温、症状、体征及胸片的变化。
（2） 从理论上说，试验治疗时应避免选用含SM、KM、AK、利福平、氟喹诺酮类等具有抗菌作用的药物，以免获得一时的疗效而将隐匿性深部感染误认为结核病。但实践中难以避免，应根据具体情况予以分析。
（3） 为防止耐药性产生，应联合用药。
（4） 应注意观察药物的毒副反应，包括药物热。
总之，肺结核的诊断是综合性诊断，一般不难，但应坚持病原学诊断及病理学诊断，要注意其隐蔽性、多样性以及特殊人群的不典型表现，注意与其他疾病鉴别。
七、鉴别诊断
肺结核的临床症状及胸部X线表现多样复杂、缺乏特征性，易与肺部其他疾病混淆，因此，临床诊断必须依据：（1）全面的调查包括现病史、既往史、胸部X线表现及实验室的检查。（2）综合分析并排除各种可能的支气管肺部疾病后作出初步诊断。（3）紧密随访观察，验证诊断的正确性。现根据肺结核常见的胸部X线表现的类型，分别讨论需进行鉴别的主要疾病。
（一） 肺门、纵隔淋巴结结核
是原发性肺结核的主要表现，有时肺内原发灶已吸收，仅表现肺门、纵隔淋巴结肿大易与恶性淋巴痛、结节病、中心型肺癌混淆，需注意鉴别。本病以儿童、青少年多见，但成人甚至老年人也可发生，其特点有：常有结核病接触史，慢性结核中毒症状，常侵犯多组淋巴结，易于融合，肿大淋巴结周围常有浸润阴影，肿大淋巴结可液化或部分钙化，PPD皮试常强阳性或阳性，胸部CT扫描及气管支气管平面断层摄影可提供更多资料，经纤支镜、纵隔镜行淋巴结活检可确诊。
（二） 血行播散性肺结核
病人常呈急重症经过，有高热、呼吸困难等症状，胸片常显示大小一致、密度相等、分布均匀的1-3mm粟粒状阴影，还可伴肺门、纵隔淋巴结肿大，胸腔渗液，心包积液等，由于机体细胞免疫功能低下，PPD 皮试常（一），因早期粟粒结节性病变限局于肺间质，痰结核菌常阴性，故需与病毒、支原体、细菌性、卡氏肺囊虫等所致的急性肺部感染性疾病鉴别，还需与弥漫型细支气管肺泡癌、尘肺、转移性肺癌、弥漫性肺间质纤维化鉴别，结节性多动脉炎、进行性系统性硬皮病时肺内也可呈现小结节及网状阴影，需注意鉴别。
（三） 空洞性肺结核
当肺内渗出性病变进一步干酪、液化，液化物质经支气管排出乃空洞形成，当空洞引流支气管因粘膜充血水肿或有痰液而呈半阻塞状态时，则可形成张力性空洞，空洞迅速增大，空洞壁薄，其内有液平。空洞性肺结核时痰菌检查常阳性，除非结核性空洞经化疗后形成净化空洞或开放菌阴综合征，痰菌可阴性，故对痰菌阴性的肺内空洞应结合临床、注意与肺化脓、癌性空洞、肺囊肿伴继发感染以及坏死性肉芽肿鉴别。
（四） 肺结核球
多系肺部渗出干酪性病变，逐渐吸收限局化、纤维包膜形成逐渐衍变而来，也可由干酪厚壁空洞阻塞性愈合而成。因含有大量干酪性病变，又有纤维包膜，故呈境界较清晰的密度较高的球形阴影。其内可有小溶解区或钙化灶，周围可有卫星灶或限局性胸膜增厚，病变部位以上叶尖后段及下叶尖段多见，痰结核菌常阴性，短期内变化不大，常需与周围型肺癌、错构瘤及炎性假瘤等鉴别。
（五） 结核性胸膜炎
多发生在原发感染后，可作为多发性浆液膜炎一个组成部分，也可同时伴有肺结核。起病较急，常有发热、胸痛，刺激性干咳等症状。胸液多为黄色渗液，少数可呈血性，胸液中如糖、氯化物较低，淋巴细胞占优势、腺苷脱氨酶（ADA）升高（>45U/L），均有利结核性胸膜炎的诊断。胸液中结核菌检查阳性率不高，仅7-11%左右，故需注意与恶性胸液（恶性间皮细胞瘤，胸膜转移）及炎性渗液等鉴别。近年来不少研究报告结核性胸膜炎时，胸液中IFNr、TNFα常显著高于恶性胸液，提示可藉此与恶性胸液鉴别。
八、肺结核的治疗
肺结核的化学治疗不仅是治疗和控制疾病的有力手段，而且也是结核病防治规划的重要组成部分。成功的化学治疗与管理，将会带来疫情的改善，包括感染率、死亡率及患病率的下降。但是当代的化学治疗也是经历了一个长期、反复的历程，有成功的经验，也有失败的教训，但总体而言是一个不断提高认识、不断发展完善的过程。化学治疗的目标是治疗疾病，达到杀菌灭菌的目的，中断传播，防止复发、防止耐药性产生。
(一） 抗结核药物
目前国际上通用的抗结核药物有十余种，一般可分为基本抗结核药物（即一线药物）及次要抗结核药物（即二线抗结核药物，复治用药）两大类，随着耐多药结核病的增多，还有新药类（三线药物）。
1. 基本抗结核药物：WHO倡用的基本药物共有异烟肼(Isoniazid INH.H)、利福平（Rifampicin RFP,R）、吡嗪酰胺(Pyrazinamide PZA Z)、链霉素(Streptomycin SM,S)、乙胺丁醇(Ethambutol EMB E)及氨硫脲(Thiacetazone,Tb1 T)，但氨硫脲副作用较多，目前已很少应用。
2. 次要抗结核药物共包括卡那霉素（kanamycin KM）、丁胺卡那霉素（amikcin AK）、卷曲霉素（capreomycin CPM C）、对氨柳酸（para-aminosalicylic acid PAS）、乙硫异烟胺（Ethionamide ETH）、丙硫异烟胺prothionamide PTH）、环丝胺酸（cycloserine CS）。
（二） 结核病化学治疗的发展及其理论基础
1. 结核病化学治疗是结核病治疗的主要方法
1944年链霉素问世以来，挽救了结核性脑膜炎等危重病人的生命。1946年又证实了PAS对结核病的疗效，在SM问世前德国已经广泛采用氨硫脲治疗结核病，尤其1952年具有显著抗结核活性的异烟肼问世，从此开始了结核病化学治疗的新纪元，确立了化学治疗在结核病治疗的主导地位。
2. 坚持联合用药治疗结核病的原则
化疗时代的早期，大量临床资料表明：单药治疗结核病虽可获得短暂的疗效，但随之发生的是高失败率、高复发率及耐药菌株的出现，有作者报告：单用SM治疗结核病，60天内有40%病人产生耐药性。Canetti及Grosset在观察分支杆菌野生株在改良罗氏培基上生长情况时发现大量菌群中有较多耐INH菌株存在。 David进一步证实：在分支杆菌野生株的菌群中，自然耐药株的发生频率为10-4 ¾10-8 ，如按Canetti 报告：一个结核性空洞的含菌数为108-9 ，在如此大量菌群中，单药治疗极易导致耐药菌株的产生，如INH、SM联合应用，耐药菌株的发生频率则降至10-12 ，如SM、INH、RFP联合应用，则耐药菌株产生将会降至10-20 ，因此联合用药除了增强杀菌、灭菌活性外，耐药菌株的产生将会降至最低限度，此外各种抗结核药物对结核病的作用机制不同，分别通过阻碍蛋白质合成、核糖核酸合成，破坏菌体内的酶活性，干扰叶酸合成，破坏分支菌酸合成等途径，也为联合用药提供了理论依据，药物间起到协同或累加作用。
3. 长程化疗到短程化疗的发展
70年代前所采用的SM、INH、PAS的标准化疗方案其疗程常需12-18个月不等，以期减少复发率。1959年Ross曾观察发现化疗£6个月者复发率13.8%，6-12个月者则为7%，³12月者为0.9%，³18月者则为0%。提示标准化疗疗程不宜少于18个月，但是冗长的治疗，病人的顺从性大大降低，常导致治疗中断或不规则治疗，从而治疗失败、复发、耐药结核病产生。自从对细胞内、外均有杀菌活性的利福平的问世，吡嗪酰胺的灭菌活性被认识，缩短疗程乃成为可能。经过18种6月化疗方案，包括6533例初治涂阳肺结核病人的24项研究肯定了短程化疗的疗效，痰菌阴转率98%，2年复发率〈3%，而且还肯定了HRZ为短程化疗的三种主要药物。除了大量的临床研究外，短程化疗也具有其生物学基础：
（1）.Mitchson根据实验结果提出结核病灶内存在4种不同代谢状态的菌群，各种抗结核药物对其杀菌、灭菌、抑菌活性不同，代谢活跃，繁殖迅速的A菌群，多存在于供氧良好的空洞内。INH、RFP对其有强杀菌活性，SM次之。在巨噬细胞内缓慢生长的B菌群，只有PZA对其灭菌活性，RFP次之。常存在闭合的干酪病灶内，供氧条件差的间歇生长的C菌群，仅RFP对其有杀菌活性。D菌群乃是指完全休眠菌群，对各种抗结核药物均有抵抗，只有依赖机体的免疫力。但对PZA的作用及休眠菌也有一些不同的意见。
1） 结核杆菌是单核-巨噬细胞的胞内寄生菌，但是对PZA的细胞内杀菌活性仍是有争议的，早年.Mitchson（9）认为PZA只有在PH〈5.5的酸性环境下才能杀灭结核菌，因巨噬细胞中溶酶体和吞噬溶酶体内为酸性环境，故对细胞内B菌群有效。但是Jindani实验发现：单独 PZA治疗二周后结核菌数也缓慢稳定下降，证明PZA不仅作用于细胞内菌群，也有一定的早期杀菌作用。继之，Mitchson补充提出：在结核病灶内如有炎性反应时，局部PH值也可下降，此时，PZA 对其也有杀菌活性，但是Crowle（10）在建立巨噬细胞内抗结核药物杀灭结核菌的模型研究中发现： PZA在胞内浓度即使高达40-80 ug/ml，明显高于血药浓度时，只能延缓结核杆菌的增殖，组织化学研究也表明：巨噬细胞的吞噬小体并非酸性条件，只有与溶酶体融合后才形成酸性环境。因此PZA在巨噬细胞内杀菌活性尚待进一步研究。
2）至于休眠菌问题：早在1950年Mc Cune报告感染结核菌的小鼠经INH、PZA治疗12周后，小鼠肺、脾的组织匀浆培养均无细菌生长，但相隔一阶段后，结核菌又复现，由此Mc Cune 认为可能存在休眠状态的结核菌。Wayne等认为处于休眠状态的结核菌不仅能抵抗巨噬细胞的吞噬杀灭作用，还能抵抗各种抗结核药物的作用，故可在体内持续存活数月乃至数年。1994年Wayne 等利用逐渐降低培养环境中氧浓度方法诱导结核菌处于休眠状态后，再观察 INH、 RFP、灭滴灵以及灭滴灵和INH或 RFP的协同作用，作者发现灭滴灵及灭滴灵与RFP的联用时CFU明显下降，提示灭滴灵可能成为休眠结核菌的杀菌剂，对既往认为休眠菌对各种抗结核药物有抵抗的观点提出质疑，但近年来未见有新的报告。
（2）从药效学观点考虑，根据抗结核药物的早期杀菌作用、灭菌作用和预防耐药性产生而将药物分为高、中、低三级。1）早期杀菌作用（Early bactericidal activity EBA）即在化疗开始0-14天内抗结核药物治疗可使痰结核菌活菌数迅速下降，其中INH 作用最强。Jindani实验观察单独INH治疗0-2天活菌数即显著下降，（0.722 Log 10 CFU/天）而无药组则几乎无变化（0.024 Log 10 CFU/天） 其次则为RFP、SM。2）灭菌作用（ Sterilization）乃是指尽可能杀灭病灶内的结核菌(B,C菌群)的活性，减少复发，动物实验评定药物的灭菌活性是依据治疗后动物肺、脾、肝组织匀浆的培养结果而定，而临床上则依据化疗2月末痰培养的阴转率及化疗后2-5年的复发率。动物实验及临床试验均证明PZA、RFP具有最强的灭菌活性。3）预防耐药性产生的作用 乃是指在联合化疗方案中，可以防止结核菌对伍用药物产生耐药性。在各种药物中INH、RFP最强，EMB、SM次之
（3）从药代动力学观点考虑：采用治疗剂量的前提下，药物能达到的细胞内、外峰值浓度（Cmax）与最低抑菌浓度（MIC）之比值，作为评价抗结核药物的杀菌或抑菌活性，当Cmax/ MIC比值>10时,属杀菌药物,<10时,则为抑菌药物，细胞内外浓度/MIC比值均>10时则为全价杀菌药。INH、RFP均属全价杀菌药，临床上都采用顿服法可明显提高血药峰值以提高疗效。目前倡用的血药浓度>MIC的维持时间需≥40%的标准，在评价抗结核药物药效方面尚未见报道。
（4）70年代，Dickinson等通过试管试验将结核菌分别与各种抗结核药物接触6-24小时后洗去药物，再接种于不含药的培基上，观察结核菌再开始繁殖的时间，以判断该药的延缓生长期作用，研究表明：INH、RFP、SM、EMB、PZA均有延缓结核菌生长的作用，据此可作为一周2-3次间歇用药的依据。长效利福类制剂，利福喷汀(Rifapentine RFT),是利福平的环戊基衍生物，口服吸收良好，蛋白结合率98-99%，故在组织内滞留时间长，清除半衰期比RFP长4倍，具有高效、低毒特点，试管内MIC为0.195-0.39ug/ml比RFP低2-8倍。MBC为0.195-0.78ug/ml比RFP低4-6倍，口服RFT400mg后2-3小时血峰值可达16.8ug/ml，有效浓度可维持5-6日。故可用于每周1-2次口服间歇治疗，但必须保证其生物利用度。RPT与RFP完全交叉耐药。
此外，还有作者总结性的将结核病的短程化疗分为三个阶段：1）第一阶段（即强化治疗0-14天）：细菌数显著减少，从而降低其传染性，在此阶段INH、RFP作用最强。2）第二阶段（即强化治疗2月内）：主要作用于B、C菌群，PZA、RFP作用最强。3）第三阶段（即持续治疗期第3-6月或3-9月）杀灭极少数持续菌，防止复发，RFP则起着重要作用。
总之结核病的短程化疗应包括2个月的含3-4种药物的强化期以及4-7个月的含2-3种药物的持续期，这样不仅保证疗效，提高痰菌阴转率，减少复发，减少耐药性产生，又可适当减少药物的毒副反应。
（三） 结核菌的化疗原则
在1963年及1978年，全国结核病学术会议上总结国内外化学治疗的经验，并制定了化疗的原则：即早期、联合、规律、全程、适量，至今此五大原则仍是适用的。
1． 早期 早期结核病变常以渗出病变为主，肺泡内炎性细胞浸润、充血，局部血供良好，有利于药物渗入而达到有效的组织浓度而发挥杀菌活性，且早期活动病变内结核菌以A菌群为主易被杀灭，可明显缩短传染期。
2． 联合 如前所述，联合用药对结核杆菌可达到互补、全方位的杀灭作用以提高治愈率，减少耐药性产生，减少复发。
3． 规律 为了维持有效的血药浓度，规律用药是十分必要的。而且不同抗结核药物对结核菌的延缓生长期作用长短不一，长则5-10天，短则2-3天，有些药物则无此作用。因此必须规律用药才能奏效。
4． 全程 结核病的短程化疗的疗程不是以人的主观意志为转移的，而需有具有多种有效的抗结核药物为物质基础，并有大量的有对照的、有随访的临床试验的验证，包括细菌学、药效学、药代动力学的依据。因此要确保全程治疗，防止治疗失败或复发。
5． 适量 为了发挥药物的最大作用，达到有效的血药浓度，而不产生或产生最小的副反应，药物必须适量使用（1963年原规定为足量），还要考虑病人的年龄、体重、肝肾功能以及其它多种因素，此外还要认识到药物间可能发生的相互作用。
（四） 制定化疗方案的依据和常用化疗方案
1． 要依据病情，尤其痰结核菌检查结果，痰菌阳性者治疗方案中，尤其强化期应包括对细胞内、外菌均有杀菌活性的全价杀菌药INH、RFP和灭菌活性的PZA、RFP，为防止耐药性的产生，还可联合加用EMB及/或SM，在INH原发耐药率>4%的地区尤应如此。
2． 要依据系新发现的初治病例抑或既往已经过治疗而复发的的复治病例而制定方案。初治者即既往未曾接受过任何治疗或用药不足一月者宜采用一线药物，复治病例即初治失败或治疗后复发者则应依据既往用药史，考虑耐药性存在的可能而定。可选用一线药及/或二线药。
3． 制定方案时，在力求保证化疗的疗效的同时，还需考虑病人的安全性、耐受性和可接受性。
4． 常用化疗方案：
（1） 初治、涂阳肺结核
1） 2HRZ/4HR *
2） 2HRZ/4HR3 **
3） 2HRZE(S)/4HR
4） 2HRZE(S)/4HR3
5） 2SHRE/7HR
6） 2HRE / 7HR
7） 6HRE3 ***
* 即2月强化期服用HRZ，4月持续期服用HR
** 即2月强化期服用HRZ，4月持续期每周3次服用HR
*** 即6月全程每周3次的间歇治疗。
(2)初治涂阴肺结核
1) 2HRZ / 4HR
2) 2HRZ /4HR3
3) 2HRZ3 /4HR3
(3)复治涂阳肺结核
1) 2HRZES /6 HRE
2) 2HRZES / 6 HRE3
3) 2HRZES3 / 1HRZE3 / 6 HRE3
4)既往接受多种抗结核药物治疗而失败者，推测或业经
耐药性测定证明有耐药者，则可选用未使用过的或敏感的一线药物与二线药物联合。
（五） 耐多药结核病的预防与治疗
耐药结核病，尤其耐多药结核病的增多和耐多药结核菌的传播所致的原发耐发结核病是目前结核病控制工作中面临的难题。据估计全球已有5000万以上人口感染了耐药结核菌。
1耐多药结核病 （multidrug resistant TB MDR-TB）的定义
乃是指结核病病人从其痰或其它标本中分离出的结核菌至少耐INH、RFP两种抗结核药物或INH、RFP两种以上的药物。但也有作者主张耐五种基本抗结核药物（INH、RFP、PZA、SM、EMB）中二种或二种以上者即为耐多药结核病。
2 耐多药结核病的预防
(1)危险因素：
1） 医务人员的责任：初治方案不当，复治方案不当，不能及时发现治疗失败而采取合理的调整或仅在失败方案中加用单一药物。
2） 病人的责任：不合作，不依从医嘱，中断或不规律或单药治疗，也可因药物的毒副反应或经济问题而中断治疗或单一用药。
3） 病变性质 如空洞性病变含有大数量结核菌，自然变异机率增多。
4） 药物供应问题 包括不合格的，生物利用度差的药物。
5） 免疫缺陷者 包括 HIV（+）/AIDS病人，长期免疫抑制剂使用者、老人、糖尿病、矽肺、贫困、营养不良者和无家可归者。
（2）预防措施
1） 坚持早期、联合、规律、全程、适量用药原则建立合理化疗方案，争取初治成功，对复治病例，选用有效的化疗方案，达到复治成功。
2） 加强化疗的管理、推行直接监视下的短程化疗策略（Directly-Observed Treatment Short-course, DOTS） 是结核病治疗最有效的保证，是防止耐药结核病最有效的策略
3） 推行固定复合剂以防止采用不合理方案，防止病人单一用药，目前采用的卫非特（INH、RFP、PZA的复合剂）和卫非宁（INH、RFP的复合剂）已证明有良好生物利用度及临床疗效。
3耐多药结核病的治疗
由于已对INH、RFP两种主要药物耐药，因此MDR-TB的治疗十分困难，1993年Goble及Iseman报告134例MDR-TB病人经多方治疗后的失败率44%，治疗失败病人中46%死亡，因此MDR-TB的治疗意味着将选用毒付反应多、不易耐受的、价格昂贵的二线或三线抗结核药物的长程化疗而且治愈率低，病死率高。
（1） 建立有效的合理的化疗方案 WHO耐多药结核病治疗指南规定：根据既往用药史及耐药性测定结果，强化期最好选用4-5种药物，其中至少包括3种从未使用过的或仍敏感的新药如PZA、KM、CPM、PTH及PAS静点、氟喹诺酮类，推荐的药物还有环丝氨酸、氯苯吩嗪（clofazimine）等。
（2） 加大力度开发新药：
1）利福霉素类新药 ①.苯并恶嗪利福霉素（KRM1648）有研究证明KRM1648对小鼠腹腔内对RFP敏感菌及低耐结核菌有抑菌活性，而对高耐菌株则活性降低。 ②.利福布丁（Rifabutin,RFB Ansamycin）对结核杆菌、麻风分支杆菌、堪萨斯、海鱼、鸟分支杆菌均具有较强的杀菌作用是治疗非结核分支杆菌感染的重要药物之一。体外MIC 0.16ug/ml优于RFP（0.25ug/ml），对巨噬细胞内结核菌的MBC0.125ug/ml也优于RFP（0.25ug/ml）。其特点：口服吸收好，可迅速进入全身组织和肝组织，也可进入CSF，在酸性环境下不易被破坏，与脂肪亲和力强，体外试验发现有12-40%耐RFP株对RFB敏感，但临床研究中未被肯定，对鸟胞内分支杆菌复合群（MAC）有较强的抑菌活性，有报告：AIDS病人口服RFB300mg/日可预防MAC菌血症。
2）氟喹诺酮类（Fluoroquinolones）是广谱抗菌药物，体外试验对分支杆菌也有抗菌活性，研究较多的有氧氟沙星、左旋氧氟沙星、斯巴沙星等。对结核菌的最低抑菌浓度及最低杀菌浓度见附表1。此三种氟喹诺酮药物口服吸收良好，可广泛分布于肺、肾、肝等组织，其中肺组织的药物浓度最高，且易于渗透入巨噬细胞，但不易通过血脑屏障、脑、CSF浓度仅为血浓度的5-10%。脑膜有炎症时则可达血浓度的50-90%。1985年以来，已有不少含氧氟沙星的治疗方案治疗肺结核的临床研究报告，初治病例痰菌阴转率可达98%，MDR-TB可达60-80%。近年来Lalande（11）等报告Sparfloxacin对小鼠实验结核病有良好的治疗效果，Baohong（12）等也通过动物实验证明左旋氧氟沙星体内、外抗结核活性均优于氧氟沙星。氟喹诺酮类药物至今仍处于临床试用阶段，尚未被FDA通过作为抗结核药物，但鉴于上述多种特点且与现有抗结核药物无交叉耐药性，在WHO耐多药结核病治疗指南中已被推荐使用，但仍需坚持与其它2-3种新药联合应用，防止耐药性产生。近年来还有报告Moxifloxacin及ABT-255等其它氟喹诺酮类药物在试管内和小鼠实验性结核病有明显的抗结核菌活性。
3）其它：已见报道的有①.罗红霉素（Roxithromycin）对非结核分支杆菌有抑菌活性②. Clarithromycin对结核杆菌有抑菌活性③.羟氨苄青霉素（amoxicillin）与棒酸的复合制剂，奥格门汀(augmentin)，对结核菌有抑菌活性，甚至有杀菌活性。Chambers等还对31例涂（+）肺结核病人分别观察INH、氧氟沙星、和奥格门汀的早期杀菌活性，结果提示：INH活性最强，后二者有相似的早期杀菌活性④.氯苯吩嗪(Clofazimine) 过去用于治疗麻风病，但对于结核菌及鸟胞内分支杆菌复合群（MAC）也有良好的抗菌活性，但本药毒副反应较多，如胃肠道反应、皮肤变红，并曾有引起肺泡巨噬细胞内氯苯吩嗪结晶沉着的病例报告。
4） 外科治疗及免疫治疗
（六）抗结核药物的常见毒副反应
1． INH 是最安全、毒副反应最少的抗结核药物，毒副反应发生率1.7%左右，偶有过敏反应（0.7%）。
（1） 肝毒性反应 可引起一过性ALT升高，常由INH代谢产物乙酰肼的毒性或过敏反应所致，偶可发生黄疸。 INH相关性肝炎导致死亡者也偶有报道，一般认为嗜酒者、老年人、孕妇、同时服用RFP者，乙型肝炎或乙肝病毒携带者较易发生，但Mc Glynn（13）等通过大量INH化学预防病例的观察，并未肯定乙肝病毒携带者与肝毒性反应的关系，但并发肝病者用药期间应更紧密观察肝功能的动态变化。此外，酒精可加速INH代谢，含铝的制酸剂可影响INH的吸收，用药期间应避免。
（2） 末梢神经炎 常规剂量并不多见，大剂量时可发生。INH可增加VitB6经尿排出而引起VitB6缺乏，也可能因INH与VitB6化学结构相似，代谢时共同竞争阿扑色氨酸，妨碍VitB6的利用或引起VitB6减少。治疗结核性脑膜炎采用大剂量INH，可加服VitB6 ，但试管试验表明VitB6 可降低INH的抑菌活性，故一般剂量或无不良反应时不加服。糖尿病病人、酗酒者易并发末梢神经炎，宜注意观察，必要时可酌情减量或停服。
（3） 中枢神经系统症状 如嗜睡、兴奋、失眠、记忆力减退、注意力不集中、诱发癫痫发作等。有癫痫病史者慎用。
（4） 男子乳房发育。
2.RFP
(1).肝毒性反应 大剂量、老年、营养不良、酗酒、既往有肝病史者、同时服用INH者较易发生，多发生在治疗早期，有报告多数病人在治疗8周内可一过性ALT升高，也可出现黄疸、肝大、还可伴有碱性磷酸酶增高。
（2）过敏反应 可在服药数小时后突发寒战、高热、头痛、关节痛等流感样症状，还可出现支气管哮喘、腹部绞痛、皮疹、白细胞减少、血小板减少、全血减少等。间歇治疗者过敏反应发生频率较高。偶可引起急性间质性肾炎，导致急性肾功能不全。
（3）胃肠道反应 如恶心、呕吐、腹痛、腹泻、食欲不振等。
(4)利福平是肝药酶诱导剂，可促进许多药物的灭活而降低疗效，如肾上腺皮质激素、奎尼丁、氨茶碱、盐酸维拉帕尔、华法令、苯巴比妥、酮康唑、D860等。
3．PZA 清除途径主要通过肾小球滤过，也可在肝内水解或羟基化。
(1)肝毒性及胃肠道反应 与剂量有一定的相关性，既往使用剂量为50mg/kg，副作用较多，目前剂量为25mg/kg，则副反应减少。
(2)关节痛伴血清尿酸增高 可能与PZA抑制肾小管对尿酸的排泄有关，有作者报告并用RFP时其发生频率降低。
(3)偶有报告：PZA可引起肌球蛋白尿及肾小管间质性肾炎而导致肾功能不全。
4.SM
(1)第八对颅神经损害而引起耳鸣、听力减退及前庭功能障碍。
(2)肾功能损害 偶可出现蛋白尿、管型尿、血BUN、Cre增高，老年人及肾病病人慎用。
(3)过敏反应 包括发热、皮疹、血细胞减少等，还可引起口唇周围麻木等。
5． EMB 口服吸收良好，65%以原形经肾排出。
(1)视神经损害 可导致视力下降，视野缩小，辨色能力减退等，发生频率与剂量相关，既往使用剂量为25-35mg/kg，副反应多见。目前常用量为0.75/日，副反应明显减少，糖尿病病人有眼部合并症者慎用，肾功能不全或肾切除术后剂量宜酌减。
(2)末梢神经炎、过敏反应偶见报道。
6． PAS 主要毒副反应有胃肠道反应、肝功能损害、过敏反应，还可引起甲状腺功能低下，偶有引起单核细胞增多的报道。
7． ETH 及PTH
毒副反应较多，尤其ETH可引起恶心、呕吐、食欲不振等胃肠道症状，肝功能损害也较多见（10%左右），个别病人可有精神症状、男子乳房发育、皮肤色素沉着、口腔炎、甲状腺功能低下等。此外可能有致畸作用。
8． 氟喹诺酮类
(1)胃肠道反应 发生频率1.2-3.8%，包括腹部不适、恶心、呕吐、腹泻、食欲不振等。
(2)中枢神经系统反应 主要有头痛、失眠、偶可诱发癜痫发作，可能与此类药物影响作为中枢神经系统抑制性传导介质的g-氨基丁酸（GABA）与受体结合有关。
(3)过敏和皮肤反应 轻者皮肤瘙痒、皮疹、偶可引起急性喉头水肿、呼吸困难，光敏性皮炎发生率0.04%，以斯巴沙星（sparfloxacin）最为明显，偶可引起轻度嗜酸性粒细胞增多、白细胞减少。
(4)可影响儿童及胎儿的软骨发育，故儿童禁用。
(5)其它 如关节痛、血尿素氮、肌酐轻度增高等，有作者报告：喹诺酮类药物可抑制肝药酶活性而影响有关药物如糖皮质激素、酮康唑、美沙酮等的灭活。也曾有导致过敏性间质性肾炎的报告，肝功能异常的发生率0.9%-4.3%。
（六） 妊娠妇女用药问题
至今虽未发现INH、RFP、PZA、EMB对人类有致畸作用，但动物试验发现RFP有致畸作用，故妊娠3月内禁用，妊娠3月后慎用。链霉素等氨基糖苷类抗生素禁用，以免发生先天性耳聋，氟喹诺酮类药物对儿童、胎儿的软骨发育有影响也不宜采用。还有报告ETH也有致畸作用，故不采用。
九、预防
结核病控制的任务是控制传染源，减少发病，死亡和传播。因此现代控制结核病的技术策略是以控制传染源为重点，充分发挥化疗的作用，认真执行直接监视下的短程治疗。实施国家结核病防治工作规则（National Tuberculos`s Programme NTP），坚持预防为主的方针，防治结合，发挥各级防治机构的作用，才能全面有效的预防、控制结核病，疫苗接种也是重要的措施之一。
（一）卡介苗（BCG）接种
卡介苗是法国科学家Calmette和Guerin由患有结核性乳腺炎的奶牛身上分离的牛结核分支杆菌。经过230代液体培基连续传代培养而获得的无毒活疫苗。临床试验证明儿童接种BCG组结核病死亡率（3.9%）显著低于非接种儿童组（32.6%）。WHO已将BCG列入扩大免疫计划范畴。接种卡介苗的目的乃是接种无毒的BCG 后，使未感染的机体产生一次轻微的、无临床发病危险的原发感染，从而产生特异性免疫力。已证明BCG接种对儿童血行播散性结核病，结核性脑膜炎有明显的保护力。但对肺结核的免疫保护作用各家报告差异甚大，2-84%不等。80年代初在南印度的研究结论则是无效，几乎否定BCG的免疫保护作用。随着HIV感染的流行，已有报告AIDS病人接种BCG后引起全身播散性感染。目前对BCG的认识是在低感染率低患病率国家接种BCG已无意义，但在高疫情国家包括我国，新生儿仍需接种BCG，并被纳入计划免疫范围，但已停止以后的加强接种。
（二）新疫苗的研究
由于对BCG的免疫保护作用争议较多，1996年Mahairas（14）等研究发现：BCG在传代接种的过程中虽达到了减毒的目的，但同时也失去了一些具有免疫保护作用抗原的编码基因：ESAT-6（Early Secretory Antigen Target-6）、MPT-64、CFP-21蛋白质均是结核杆菌的重要的免疫保护性抗原，丢失了编码这些抗原的基因，由此，也就影响了BCG的免疫保护力。因此研究、开发新疫苗就成为关注的热点。目前主要有以下几方面的研究动向：
1、 营养缺陷型结核减毒活疫苗 乃是使微生物染色体中某些与氨基酸合成有关的基因发生突变，使原具有致病性的微生物只能在体内存活一个较短时间或有限复制，仅能刺激机体产生保护性免疫反应而不致病，但这种疫苗回复突变率较高，且仍系活疫苗，和BCG一样，对免疫缺陷机体仍有一定的危险性。
2、 BCG重组DNA 即采用重组DNA技术将结核菌一些保护性抗原的编码基因克隆至BCG中，构建BCG重组疫苗，以期提高BCG的免疫保护效果。已有报告结核杆菌的19kDa、38kDa 的脂蛋白已能在BCG中获得表达。
3、 结核亚单位疫苗
已证明ESAT-6、MPT-64、抗原85复合蛋白质均为重要的T淋巴细胞抗原，可被感染结核菌的动物及人体免疫活性T淋巴细胞识别、诱导产生高水平IFNr,均可成为结核亚单位疫苗的主要成分。但是亚单位疫苗必须辅以佐剂才能产生免疫效果，但至今尚未发现有一种佐剂与BCG亚单位疫苗联用可超过BCG对动物的保护效果。
4、 结核DNA疫苗即（Naked DNA 疫苗）
又称基因疫苗或抗酸疫苗。此种核酸分子是一种细菌的质粒，在克隆了特异性的基因以后 ，能在真核细胞中表达蛋白质抗原，刺激机体产生特异性的体液和细胞免疫反应，尤其能诱导产生具有细胞毒杀伤功能的T淋巴细胞，这对细胞内寄生的结核杆菌有很强的杀伤作用。由于DNA疫苗具有这种特点，因而结核新疫苗很快成为研究热点，至今已有9种结核DNA疫苗在动物实验中获得比较理想的效果，包括Ag85A、Ag85B 、ESAT-6、MPT-64、38kDa等结核DNA疫苗。最近有作者（15）介绍：感染结核菌的小鼠注射结核DNA疫苗后不但能增强免疫反应，还可通过刺激T淋巴细胞而获得消灭结核杆菌的能力。提示可作为结核病的免疫治疗。
非结核分支杆菌性肺病
(Pulmonary Diseases due to Nontuberculous Mycobacteria NTM)
非结核分支杆菌 （Nontuberculosis Mycobacteria 下简称NTM) 过去曾有过多种名称：非典型分支杆菌、非分类分支杆菌或无名分支杆菌等。乃是指除结核分支杆菌复合群（人型、牛型、非洲、田鼠分支杆菌）和麻风分支杆菌以外的其它分支杆菌。非结核分支杆菌感染乃是指感染了NTM，相应的分支杆菌抗原皮肤试验阳性，但未发病者。非结核分支杆菌病乃是指感染了NTM，并引起疾病。NTM可引起皮肤、淋巴结、肺部及全身播散性病变，其中最常见的是慢性肺部疾病—非结核分支杆菌性肺病，病人痰中可发现抗酸杆菌，故易被误诊，甚至长期误诊。人们对NTM及其所引起的疾病的认识有一个逐渐深入的过程，1950年前，仅有散在病例报告，以后逐渐研究其组织学改变及诊断标准，70年代以后开始对NTM的分类、鉴定方法进行了较为深入的研究，现已发现NTM有70余种，其中37种已有病例报告，证明其致病性。
一. 病原学
早在1885年就有人分离到不同于结核杆菌的抗酸杆菌，以后陆续发现了不少菌种。在1959年Runyon收集了美国400种NTM进行研究，根据细菌在试管内培养时的菌落形态、产色以及光照对其的影响、培养温度及生长速度而将NTM分为四群。1964年又进行修改，目前仍多采用Runyon分类法。
Ⅰ群 光产色菌（photochromogens）(缓慢生长菌)
在以鸡蛋为主要成分的固体培基上，菌落不见光时为淡黄色，光照后则变为黄色或橙色。本群主要有堪萨斯分支杆菌(M.kansasii)、猿分支杆菌(M.simiae)及海分支杆菌(M.marinum)。前两种均可引起肺部病变，后者则常经皮肤感染、引起饲鱼者肉芽肿。
Ⅱ群 暗产色菌(Scotochromogens) （缓慢生长菌）
在无光处培养，菌落产生黄色或红色，本群主要有瘰疬分支杆菌(M.scrofulaceum)、苏加分支杆菌(M.szulgai)。前者常侵犯淋巴结，但此二种分支杆菌均可引起肺部疾病。
Ⅲ群 不产色菌（non-photochromogens）（缓慢生长菌）
不论光照与否，菌落均不产生色素，亦可呈灰白色或淡黄色。本群主要有胞内分支杆菌（M.intracellulare）鸟分支杆菌(M.avium)及蟾分支杆菌(M.xenopi)。前二者非常相似。常用的检测方法不能区别，故统称为鸟胞内型或鸟复合群（MAC）是非结核分支杆菌性肺病最常见的致病菌，尤其免疫功能低下者，蟾分支杆菌也可侵及肺部。
Ⅳ群 快速生长菌群（Rapid growers）多数菌种可在一周内生长，主要是偶然分支杆菌(M.fortuitum)、龟分支杆菌(M.chelonae)、脓肿分支杆菌（M.abscessus）。主要侵犯皮肤、软组织、偶也可引起肺部病变。
Bergey细菌鉴定手册则简单的将NTM分为慢生长型（固体培基上生长超过7日才可看见菌落）及快生长型（7日内即可见菌落 ）。
二、流行病学
由于地理、环境、气候、经济等的不同，世界各地NTM肺病分布情况差异甚大。发达国家报告较多，而发展中国家则较少。常以潮热地带、沿海地带为多。世界各国NTM肺病的菌群分布也不一致，如美国以堪萨斯分支杆菌为多，日本、澳大利亚以胞内分支杆菌为多，加拿大则以Runyon Ⅲ群为多见，墨西哥则以Runyon Ⅳ群为多。但各国不同地区也有差异。我国对NTM 的研究较少，也较晚。1959年郑翼宗首先从医院污水中分离出17株NTM。1977年自数个地区收集的626株耐药菌中，经鉴定NTM有32株占5.1%。1979年全国第一次流行病学调查，NTM的分离率4.3%。1987年董玛霞等曾对六省6281名新兵及500名福建青年进行PPD-B（胞内分支杆菌素）皮肤试验，结果发现：我国胞内分支杆菌感染也有明显的地理差异，南方高于北方，沿海地区高于内地，农村高于城镇。
三、细菌来源及传播途径
NTM是一种广泛存在于自然界的环境致病菌，主要存在于海水、河水、自来水各种水源、土壤、尘土以及气溶胶中。还有报告，家禽饲养者鸟分支杆菌(M.avium)病发病率较高，但其确切的传播方式尚不清楚，人与人之间的传播未被证实，而患病的动物传染给人也未获得确切证据，目前认为人的感染是从外界环境获得的。水是重要的传染源，受累组织主要是肺，但近年来NTM引起的肺外病变呈增多趋势：免疫功能低下者，尤其AIDS病人常发生全身播散性感染（累及二个或二个以上脏器以及NTM菌血症）。手术以及创伤后的快速生长群分支杆菌导致的皮肤、软组织的感染也屡有报道。
四、病理变化
NTM肺病与肺结核的基本病理变化十分相似：组织学上也以类上皮细胞结节多见，但干酪样坏死、空洞病变较少而胶原纤维增生明显，纽约大学医学中心Jagirda等对手术切除或活检标本进行结核与非结核分支杆菌病的病理改变比较，发现多核巨细胞数与类上皮细胞数两者无明显差异，而结核病的组织坏死较MAC病多见。（13/17与4/14。p<0.001）。但Marchevsky等观察的HIV（-）的NTM感染的病人之中，胸部X线表现多样，有孤立性结节、弥漫性间质性浸润或多发性散在性浸润而其最常见的病理组织学改变则为坏死性炎性肉芽肿。总之，NTM肺部病变可无空洞，仅有浸润病变，也可为空洞性病变，且多为厚壁空洞，伴有化脓性坏死层，内壁凹凸不平，也可为薄壁空洞或分房性空洞，空洞内常含多量的NTM。
五、临床表现
NTM感染引起的最常见的病变为慢性肺部疾病、皮肤病变、皮下多发性结节、淋巴结炎及播散性病变，包括多脏器、多系统病变以及菌血症。NTM引起的肺部病变多呈慢性经过，最常见的NTM有鸟胞内分支杆菌复合群、堪萨斯分支杆菌及脓肿分支杆菌（M.abscessus）。
1． 鸟胞内分支杆菌性肺病
病人常为酗酒及/或嗜烟男性、有肺气肿、慢性支气管炎、支气管扩张、尘肺、肿瘤或长期肾上腺皮质激素使用者。有报告：10-20%囊性纤维化的病人合并NTM性肺病，尤以MAC最多见。还有作者报告：在播散性非结核分支杆菌病中，85%为MAC感染。病人常呈现上叶空洞性病变，酷似肺结核，病人可低热、咳嗽、咳痰、咯血、胸痛、痰涂片AFB常阳性，但药敏试验常对一线抗结核药物耐药，需经菌型鉴定才能确定。但也有报告：少数罹患MAC肺病的女性病人可无上述任何基础性疾病而其肺部病变常位于中叶或舌段，多系结节性病变和支气管扩张。
2． 堪萨斯分支杆菌性肺病
是人类NTM肺部感染最常见的致病性NTM之一，可同时侵犯皮肤、淋巴结、骨关节乃至脑膜、泌尿生殖系统，也可引起全身性播散，多发生于嗜烟的中老年或HIV 感染者或尘肺病人。肺部主要表现为慢性肉芽肿性病变，继而可组织坏死、空洞形成呈慢性进行性发展。病人可咯血、咳嗽、咳痰、体重减轻等，发热较少见，胸部X线检查常表现上叶纤维结节性或纤维空洞性病变，酷似肺大泡的薄壁空洞发生频率显著多于肺结核。
堪萨斯分支杆菌及所引起的肺部感染在细菌学和临床表现方面与结核分支杆菌感染近似，对一线抗结核药物如INH、RFP、EMB等也均敏感。
3． 瘰疬分支杆菌性肺病
因难于与鸟胞内分支杆菌鉴别，故有不少作者主张将瘰疬分支杆菌归入MAC（既往称MAI而统称为MAIS）。因由儿童颈部淋巴结分离而来故得此名，常侵及浅表淋巴结以及肠系膜淋巴结，也可侵及肺部。其病理变化常呈肉芽肿性、化脓性或增生性病变，偶呈播散性，对一线药物除EMB外常不敏感。
Chapman曾提出堪萨斯及胞内分支杆菌性肺病有如下的特点：多为薄壁空洞，空洞周围浸润病变少，结节性阴影不多见，无支气管播散、胸膜纤维增生性反应不多。但是NTM所致的肺部病变是多样化的，可呈浸润型、弥漫型、播散型、纤维病变型、支气管播散型，病变部位以上叶多见，也可位于中叶或舌段，偶可伴有胸膜炎或脓胸。
六、诊断
NTM肺病的发病、病理改变、临床症状、胸部X线表现均酷似肺结核。痰涂片抗酸染色在形态上也难与结核杆菌区别，因此要明确本病的诊断，首先要对可疑病人进行进一步检查,包括痰多次培养及菌型鉴定。可疑病人包括：①肺内以空洞性病变为主或薄壁空洞、周围浸润少，支气管播散病变少者或以纤维增生病变为主者，通常对一线抗结核治疗无效，痰菌持续阳性。②有上述多种慢性基础性病变者。③分支杆菌培养阳性但菌落形态及生长情况不同于结核分支杆菌者。④初治病人药敏试验显示对一线抗结核药物耐药者。⑤HIV（+）/AIDS或免疫功能低下者，血CD+4低下者。
NTM细菌学鉴定方法：
1． 初筛法：
采用选择性培基：PNB（对硝基苯甲酸）与TCH（噻吩-2羟酸肼）两种培基培养，根据细菌生长情况而予以鉴别。见表3
如采用Bactec-460系统，则采用含NAP(p-Nirro-α-Acetylamino-β-hydroxypropi-phenone)培基，因NAP能抑制结核分支杆菌复合群的生长，而对NTM生长无抑制作用，藉此鉴别。
2.分支杆菌菌种的鉴别
经PNB、TCH或NAP培基的鉴定确定为NTM后，可进一步根据培养温度（37℃，45℃，28℃）、生长速度及一系列生化试验而进行菌种鉴定。（耐热触酶试验、硝酸盐还原试验、吐温-80水解试验、尿素酶试验、芳香硫酸脂酶试验及烟酸试验等）
近年来发展的核酸探针以及16s rRNA基因测序方法对菌种鉴定可更为准确、迅速。
3.诊断标准 各国多有不同NTM肺病的诊断标准，也经过多次的修改。目前中华医学会结核分会提出的诊断标准（草案）为：
（1） 具有呼吸系统症状及/或全身症状、胸片显示肺内有病变，并已排除其它疾病者，在确保标本无污染的前提下，符合以下条件之一者：
1） 痰及/或支气管肺泡灌洗液NTM培养3次阳性，痰涂片抗酸杆菌阴性。
2） 痰及/或BAL中NTM培养两次阳性，一次AFB（+）。
3） 痰及/或BAL NTM培养1次阳性，涂片AFB阳性（2+、3+、4+）或NTM培养阳性，菌落达2+、3+、或4+。
4） 经支气管或肺活检标本NTM培养阳性。
5） 经支气管或肺活检标本病理检查符合NTM组织病理学特征及1次痰/BAL、NTM培养阳性。
七、NTM 肺病的治疗
堪萨斯及苏加分支杆菌对一线抗结核药物均较敏感，故治疗效果较好，但疗程宜长，美国胸部学会推荐采用HRE18-24月治疗，还可选用SM，SMZ-TMP，环丙沙星，乙硫异烟胺，环丝氨酸等，而鸟胞内、偶然、龟、蟾分支杆菌因对大多数抗结核药物均耐药故治疗困难。对MAC的治疗有报告：HRE治疗方案初期可有50-70%有效率，但复发率达20%。新的大环内酯药物如克拉霉素治疗播散性MAC疗效显著，Wallace报告：单独克拉霉素500ug一日二次连续治疗4月，60%痰菌可阴转。还有报告：单独阿奇霉素治疗6月痰菌阴转率58%，低于克拉霉素治疗组（74%）。尽管有如上的研究，但临床上决不能单药治疗而应采用联合化学治疗，治疗方案中可含克拉霉素或阿奇霉素、利福布汀（RFB）、乙胺丁醇、链霉素或丁胺卡那霉素（阿米卡星），必要时还可采用氯苯吩嗪等。乙胺丁醇的作用乃是抑制细菌细胞壁的主要成分—分支菌酸的合成，故有利于改善药物的通透性。当肺内NTM 病变较局限，又属不可逆性病变者，在化学治疗的基础上可考虑外科手术治疗。
对快生长菌群的感染则主张选用克拉霉素或阿奇霉素、阿米卡星、头孢西汀（cefoxitin）、泰能、强力霉素、环丙沙星或氧氟沙星或左旋氧氟沙星、复方新诺明等。药敏试验结果对制定治疗方案十分有重要。
表1 三种氟喹诺酮类药物对结核杆菌的MIC与MBC（ug/ml）
MIC MIC50 MIC90 MBC
氧氟沙星(OFLX) 0.5-2.0 1.0 1.0 4.0
左旋氧氟沙星(LVFX) 0.25-1.0 0.5 1.0 2.0
斯巴沙星(SPFX) 0.12-0.5 0.25 0.5 0.5
表2 抗结核药物最低抑菌浓度及常用剂量
药名 MIC（ug/ml） 成人剂量（g/d） 儿童剂量（mg/kg/d）
每日用药 间歇用药
INH 0.01-0.05 0.3-0.4 0.6-0.9 10-15
RFP 0.39-1.56 0.45-0.6 0.6-0.9 10-20
RFT 0.195-0.39 — 0.45-0.6(每周2次) —
PZA 6.25-50 1.0-1.5 2.0-3.0 15-30
SM 0.4-1.0 0.75 0.75-1.0 15-20
EMB 0.5-2.0 0.75-1.0 1.5-2.0 15
PAS 0.5-2.0 8.0-12.0 10-12 150
KM 1.5-3.0 1.0 — 15-20
AK 0.5-1.0 0.4-0.75 — 15
CPM 1.25-2.5 0.4-1.0 — 15
OFLX 0.5-2.0 0.4-0.8 — 儿童禁用或慎用
LVFX 0.25-1.0 0.3-0.4 — 儿童禁用或慎用
SPFX &
