食管癌内科治疗现状和今后方向
发布于 2004-03-15 · 浏览 2967 · IP 江苏江苏
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食管癌化疗现状和今后方向
传统药物
顺铂、5－氟尿嘧啶、丝裂霉素等传统药物单药治疗食管癌的有效率为15％－25％。最常用的联合化疗方案是顺铂联合5－氟尿嘧啶96－120小时持续输注方案，或者5－氟尿嘧啶类药物口服6周。II、III期临床试验结果显示该联合方案的有效率为25％－45％（表1）。毒副反应主要表现为粘膜炎和骨髓抑制。至今仅一项II期随机临床试验表明顺铂联合5－氟尿嘧啶持续输注方案优于顺铂单药治疗。联合化疗组的有效率为35％，中位生存期33周；顺铂单药组的有效率为19％，中位生存期28周。但二组之间未取得统计学差异。联合组的毒性高于单药组。因此有作者提出在食管癌的化疗中联合化疗（FP方案）是否优于单药治疗？冀希望于近年来开发的新的化疗药物。
表1 传统化疗方案治疗晚期食管癌随机临床试验
作者 方案 病例数 有效率(%) 中位生存期
Bleiberg Cisplatin 44 19 28 w
CF 44 35 33 w
Webb FAMTX 108 21 5.7 m
ECF 111 45 8.9 m
Vanhoefer ELF 79 9 7.2 m
FAMTX 85 12 6.7 m
CF 81 20 7.2 m
FAMTX： 5-FU, Adriamycin, methotrexate; ECF ：epirubicin, cisplatin, 5-FU; ELF： etoposide, leucovorin, 5-FU; CF：cisplatin, 5-FU.
紫杉醇类药物
目前认为泰素是治疗食管癌最为有效的药物之一，同样已经用于食管癌的联合化疗方案中。表2列举了泰素治疗晚期食管癌的几个临床研究结果。早期研究显示泰素单药24小时输注治疗腺癌和鳞癌的总有效率为32％。目前临床上最常用输注时间为3小时，但还没有单药3小时输注泰素治疗食管癌的报道。在卵巢癌症、乳腺癌研究中发现每周1小时输注泰素显示出较高的抗癌活性和较低的血液学毒性。一个多中心试验报道泰素1小时输注单药治疗食管癌的有效率为17％。ECOG在一项胃癌的研究中发现泰索帝3周方案单药治疗食管腺癌的有效率为25％。最近几个临床试验对泰素联合顺铂±5－FU方案在食管癌中进行了研究。一个多中心II期临床临床采用泰素（3小时）、顺铂（第1－3天）、5－FU（第1－5天持续输注）每28天重复方案治疗60例晚期食管癌，有效率为48％，7例达完全缓解，腺癌和鳞癌有效率接近，毒性较大，以骨髓抑制为主，48％的病例需降低剂量。另一个试验将泰素改在第14天用药，给药剂量从135mg/m2递增到225mg/m2，最大耐受剂量为200mg/m2，完全缓解率24％，部分缓解率47％。
表2 泰素为基础的化疗方案
化疗方案 细胞学类型 病例数 有效率 (%)
Taxol-24h S 20 28
A 30 34
Taxol-1h S + A 41 17
Docetaxel A 8 25
Taxol-3h + C + 5-FU S 30 50
A 30 46
Taxol-3h + C + 5-FU S + A 17 70
Taxol-24h + C S + A 32 44
Taxol + C q 2 w S + A 20 40
Taxol + C q 2 w S + A 58 52
Taxol + CA A 9 44
S, 鳞癌; A, 腺癌; C, cisplatin; CA, carboplatin.
为了降低泰素联合顺铂、5－FU方案的毒性，一个多中心试验采用泰素24小时输注联合顺铂方案，总有效率为44％，由于本方案中排除了5－FU，降低了胃肠道反应，但仍有68％的病例出现III／IV级中性粒细胞减少，化疗相关死亡率为10％。欧洲二个试验采用二周给药方案，一个试验使用泰素3小时输注联合顺铂，每14天重复。20例病例的有效率为40％，完全缓解率为15％。III／IV级中性粒细胞减少率和神经毒性发生率分别为10％和5％。另一个试验泰素剂量从100mg/m2递增至200 mg/m2，最大耐受剂量为180 mg/m2，毒性以III／IV级中性粒细胞减少和外周神经毒性为主，客观有效率为52％。除此之外，泰素同样可以与卡铂联合治疗食管癌，但至今报道甚少。
泰素联合化疗方案同样已经广泛应用于食管癌的化放同步治疗中。几个试验采用传统的泰素＋顺铂3周化疗方案，或顺铂每3周、泰素每周给药方案，或泰素、顺铂均每周给药方案。一个试验结果认为每3周化疗，联合超分割放疗不能耐受，治疗中出现明显的骨髓抑制、恶心、食管炎。每周3小时或24小时输注泰素联合低剂量顺铂方案同时放疗研究结果显示出较好的耐受性，放射性食管炎和骨髓抑制率较低。这些研究中都不含5－FU，所以没有出现明显的粘膜炎和腹泻症状。目前RTOG正在进行一项泰素与5－FU为基础方案的有效性和耐受性比较试验，采用每周顺铂和每周泰素96小时输注方案和5－FU／泰素方案进行对比，放疗单次剂量为1．8GY，总剂量为50．40GY。
其它一些研究试图联合泰素和顺铂或卡铂治疗食管癌，其中一项试验因剧烈的骨髓抑制和食管炎而终止试验。一项每3周泰素、卡铂联合低剂量5－FU和放疗（45GY）试验结果认为毒性能接受，并且获得了令人鼓舞的病理学完全缓解率（46％）。最近报道的一项术前试验结果认为每周泰素联合低剂量5－FU持续输注方案同样具有较好的耐受性，病理完全缓解率27％。最近公布了一项泰索帝单药化疗联合超分割放疗的研究结果，病理学完全缓解率为44％。总之，在所有给药剂量和时间安排水平上，泰素与其它药物联合同时放疗治疗食管癌的病理学完全缓解率为19－46％之间，但至今还没有长期生存资料。
表3 Irinotecan为基础化疗方案临床试验结果
作者 化疗方案 病例数 有效率 (%)
Lin CPT 125/Wk 21 14
Enzinger CPT 125/Wk 34 15
Blanke CPT/5-FU/L 32 22
Findlay CPT/5-FU/L 81 22
Ilson CPT/C 35 57
Ajani CPT/C 39 54
Pozzo CPT/C q3 72 28 MS 6.9 Mo
CPT/5-FU/Wk 74 34 MS 10.7 Mo
Gold CPT/Mito 17 65
CPT, irinotecan; Wk, 周; L, leucovorin; C, cisplatin; Mito,
mitomycin; MS,中位生存期; Mo, 月.
CPT－11
已证明拓朴异构酶I抑制剂CPT－11是治疗食管癌和胃癌有希望的化疗药物（表3）。CPT－11单药每周给药方案治疗食管癌和胃食管癌的有效率为15％。一项II期试验证明CPT－11＋PDD每周方案治疗食管腺癌和鳞癌的总有效率57％，大部分患者的吞咽困难症状得到改善，有效患者的生活质量同样得到明显提高。除了骨髓抑制以外，其它毒性反应都能耐受。这个有效率被另一个试验所证实。
最近一项II期随机试验将5－FU持续输注联合CPT－11与CPT－11联合PDD进行比较，结果认为前者的中位生存期优于后者。CPT－11联合PDD每周方案同样已经用于局部晚期食管癌的同步化放疗试验中。结果认为毒性能耐受，病理学完全缓解率与含泰素方案的同步化放疗相似。
Vinorelbine（VNR，盖诺）
欧洲癌症研究治疗机构（EORTC）最初的一项II期试验结果显示VNR是治疗食管癌，特别是食管鳞癌有效的化疗药物。在这个试验中，VNR25 mg/m2，每周1次，共4周，30例初治疗病例中，6例获部分缓解，有效率20％，中位缓解期21周，16例复治病例中有1例获完全缓解（6％），缓解期31周。总的中位生存期为6个月。毒副反应见表4：
表4 欧洲癌症研究治疗机构VNR治疗食管癌II期试验毒性反应
毒副反应 0级 1级 2级 3级 4级
病例数 % 病例数 % 病例数 % 病例数 % 病例数 %
中性粒细胞减少 7 17 4 10 8 17 20 46 7 10
血小板 43 93 1 2 1 2 1 2 0 0
血红蛋白 12 27 19 42 10 22 4 9 0 0
恶心/呕吐 29 66 9 20 4 9 2 5 0 0
腹泻 39 87 5 11 1 2 0 0 0 0
药物热 40 89 4 9 1 2 0 0 0 0
局部反应 38 85 3 7 2 4 2 4 0 0
皮肤反应 41 91 3 7 1 2 0 0 0 0
脱发 38 85 5 11 1 2 1 2 0 0
感染 33 74 5 11 5 11 2 4 0 0
粘膜炎 39 87 4 9 2 4 0 0 0 0
心脏毒性 44 98 0 0 1 2 0 0 0 0
流感样症状 42 93 3 7 0 0 0 0 0 0
神经毒性 34 74 12 26 0 0 0 0 0 0
便秘 36 78 4 9 4 9 2 4 0 0
乏力 28 61 12 26 5 11 1 2 0 0
意大利米兰国立肿瘤机构进行了一项NVR治疗食管癌的另一个临床试验，采用每月2次NVR mg/m2给药方案，共16例，有效率为25％，其中6例初治病例1例部分缓解，10例复治病例中3例部分缓解。这个结果再一次证明NVR是治疗食管鳞癌的有效药物。
在非小细胞肺癌中已证明VNR具有放疗增效作用。Adenis等证明NVR在食管癌的化放疗中是可行的。开始剂量VNR10 mg/m2每周1次，共6周，VNR给药1小时内给予放疗，原发灶放疗剂量50GY／25次，共5周，区域淋巴结14GY。VNR最大耐受剂量25 mg/m2／周，出现发热性中性粒细胞减少和感染。常见的毒副反应有食管炎、恶心、乏力，在这个剂量水平上出现病理学完全缓解。目前正在进行VNR20 mg/m2／周的补充试验。EORTC-GITCCG对转移性食管鳞癌进行了一项每3周为1周期的VNR＋PDD方案II试验。NVR剂量为25 mg/m2／周，连用2周；PDD80 mg/m2。71例初治病例进行研究，主要毒副反应有III－IV度中性粒细胞减少(39%)、贫血(16%)，没有明显的血小板减少发生。7％病例出现剧烈呕吐和心功能衰竭，16％病例出现感染，1例毒性相关死亡，神经毒性中等。70例可评价疗效，总有效率37％，中位总生存期6．8个月，无进展生存期3．7个月。中位缓解期7．7个月。肿瘤缓解病例的生活质量得到提高。结果认为VNR联合PDD方案是治疗转移性食管鳞癌有效的方案，与5－FU＋PDD方案疗效相近（35％），但使用更为方便。
一个初步试验采用5－FU＋PDD＋VNR三药联合治疗晚期食管腺癌，12例病例中有2例获得完全缓解，2例部分缓解，1病例毒性相关死亡。该方案同样已经用于头颈部癌的临床试验中。
可见，VNR单药、与PDD联合或与放疗联合治疗食管癌有效。主要的毒性是中性粒细胞减少。
今后的方向：靶治疗
对于转移性食管癌的传统化疗和局部晚期食管癌的化放同时治疗需进行一步明确其最佳的给药剂量、给药时间和药物联合。所有的临床研究结果显示传统的细胞毒治疗所取得的成效仍很局限。正在进行中的临床试验为今后食管癌的治疗可能会带来一些希望，如能预测化疗反应的肿瘤分子生物学标记，一些新的分子肿瘤靶点可能会开发出一些新的药物。评价化、放疗疗效的检测设备更新，如正电子X线断层摄影术（PET）越来越多地应用于临床。
胸苷酸合成酶（TS）是一个5－FU代谢靶酶，其表达水平与5－FU化疗疗效有关，在一项胃癌的前瞻性研究中已得到证明。其它一些对预测化疗疗效可能有用的标记物有：DNA删除修复基因ERCC－1，其表达提示对PDD抵抗；肿瘤组织中出现微管重组表达提示对紫杉醇类药物抵抗；拓扑异构酶I的表达水平与CPT－11的疗效有关。这些标记物对化疗疗效的预测可靠性还需前瞻性随机研究进一步证实。
新一代靶治疗已经进入临床试验，这些药物有：作用于生长因子受体的药物，酪氨酸激酶抑制剂，肿瘤血管生成抑制剂。作用于生长因子受体的药物首先应用于临床，在胃肠道肿瘤中最有希望的药物是作用于表皮生长因子受体（EGF－R）的药物。I、II期临床试验结果显示对EGF－R有封闭作用的C－225单抗与化疗和放疗具有协同抗瘤作用。近期计划在食管癌中进行临床研究。与EGF－R相关的OSI－774和ZD－1839酪氨酸激酶抑制剂口服药物同样是治疗肺癌和头颈癌肿瘤有希望的药物，一种对肿瘤血管和肿瘤侵润、转移有抑制作用的药物已经进入临床试验。目前正在进行一项对肿瘤侵润转移有抑制作用的药物代号为AG3340金属基质酶抑制剂的化放疗后或手术后辅助治疗的随机临床试验。
正电子扫描（PET）越来越多地应用于肿瘤治疗后疗效评价中。肿瘤在PET上的成像状态与手术病理学缓解和病人的生存期具有密切的关系。在一个诱导化疗试验中，通过外科手术证明了PET成像对化疗疗效的预测作用。因此，PET成像对诱导化疗疗效的预测作用对下一步治疗选择将起重要作用。
表5 含VNR化疗方案治疗晚期胃肠道癌I、II期临床试验结果
原发肿瘤 治疗计划 病例选择 有效率
胰腺癌 VNR 25 mg/m2／周 一线治疗 0/14 (0%)
结直肠癌 VNR 25 mg/m2／周 一线治疗 0/15 (0%)
结直肠癌 VNR 30 mg/ m2／周d1，8 二线治疗 9/43 (21%)
5-FU 375 mg/m2 d1–5
Folinic acid 200 mg/m2 d1–5
每21天重复
食管鳞癌 VNR 25 mg/m2／周 一线治疗 6/30 (20%)
二线治疗 1/16 (6%)
VNR 25 mg/m2／周 一线治疗 1/6 (17%)
二线治疗 3/10 (30%)
VNR 25 mg/m2 d1， 8 一线治疗 26/70 (37%)
Cisplatin 80 mg/m2 d1
每21天重复
食管腺癌 VNR 20 mg/m2 days 1，5 一线治疗 4/12 (33%)
5-FU 800 mg/m2 d2–5
Cisplatin 100 mg/m2 d1
每21天重复
传统药物
顺铂、5－氟尿嘧啶、丝裂霉素等传统药物单药治疗食管癌的有效率为15％－25％。最常用的联合化疗方案是顺铂联合5－氟尿嘧啶96－120小时持续输注方案，或者5－氟尿嘧啶类药物口服6周。II、III期临床试验结果显示该联合方案的有效率为25％－45％（表1）。毒副反应主要表现为粘膜炎和骨髓抑制。至今仅一项II期随机临床试验表明顺铂联合5－氟尿嘧啶持续输注方案优于顺铂单药治疗。联合化疗组的有效率为35％，中位生存期33周；顺铂单药组的有效率为19％，中位生存期28周。但二组之间未取得统计学差异。联合组的毒性高于单药组。因此有作者提出在食管癌的化疗中联合化疗（FP方案）是否优于单药治疗？冀希望于近年来开发的新的化疗药物。
表1 传统化疗方案治疗晚期食管癌随机临床试验
作者 方案 病例数 有效率(%) 中位生存期
Bleiberg Cisplatin 44 19 28 w
CF 44 35 33 w
Webb FAMTX 108 21 5.7 m
ECF 111 45 8.9 m
Vanhoefer ELF 79 9 7.2 m
FAMTX 85 12 6.7 m
CF 81 20 7.2 m
FAMTX： 5-FU, Adriamycin, methotrexate; ECF ：epirubicin, cisplatin, 5-FU; ELF： etoposide, leucovorin, 5-FU; CF：cisplatin, 5-FU.
紫杉醇类药物
目前认为泰素是治疗食管癌最为有效的药物之一，同样已经用于食管癌的联合化疗方案中。表2列举了泰素治疗晚期食管癌的几个临床研究结果。早期研究显示泰素单药24小时输注治疗腺癌和鳞癌的总有效率为32％。目前临床上最常用输注时间为3小时，但还没有单药3小时输注泰素治疗食管癌的报道。在卵巢癌症、乳腺癌研究中发现每周1小时输注泰素显示出较高的抗癌活性和较低的血液学毒性。一个多中心试验报道泰素1小时输注单药治疗食管癌的有效率为17％。ECOG在一项胃癌的研究中发现泰索帝3周方案单药治疗食管腺癌的有效率为25％。最近几个临床试验对泰素联合顺铂±5－FU方案在食管癌中进行了研究。一个多中心II期临床临床采用泰素（3小时）、顺铂（第1－3天）、5－FU（第1－5天持续输注）每28天重复方案治疗60例晚期食管癌，有效率为48％，7例达完全缓解，腺癌和鳞癌有效率接近，毒性较大，以骨髓抑制为主，48％的病例需降低剂量。另一个试验将泰素改在第14天用药，给药剂量从135mg/m2递增到225mg/m2，最大耐受剂量为200mg/m2，完全缓解率24％，部分缓解率47％。
表2 泰素为基础的化疗方案
化疗方案 细胞学类型 病例数 有效率 (%)
Taxol-24h S 20 28
A 30 34
Taxol-1h S + A 41 17
Docetaxel A 8 25
Taxol-3h + C + 5-FU S 30 50
A 30 46
Taxol-3h + C + 5-FU S + A 17 70
Taxol-24h + C S + A 32 44
Taxol + C q 2 w S + A 20 40
Taxol + C q 2 w S + A 58 52
Taxol + CA A 9 44
S, 鳞癌; A, 腺癌; C, cisplatin; CA, carboplatin.
为了降低泰素联合顺铂、5－FU方案的毒性，一个多中心试验采用泰素24小时输注联合顺铂方案，总有效率为44％，由于本方案中排除了5－FU，降低了胃肠道反应，但仍有68％的病例出现III／IV级中性粒细胞减少，化疗相关死亡率为10％。欧洲二个试验采用二周给药方案，一个试验使用泰素3小时输注联合顺铂，每14天重复。20例病例的有效率为40％，完全缓解率为15％。III／IV级中性粒细胞减少率和神经毒性发生率分别为10％和5％。另一个试验泰素剂量从100mg/m2递增至200 mg/m2，最大耐受剂量为180 mg/m2，毒性以III／IV级中性粒细胞减少和外周神经毒性为主，客观有效率为52％。除此之外，泰素同样可以与卡铂联合治疗食管癌，但至今报道甚少。
泰素联合化疗方案同样已经广泛应用于食管癌的化放同步治疗中。几个试验采用传统的泰素＋顺铂3周化疗方案，或顺铂每3周、泰素每周给药方案，或泰素、顺铂均每周给药方案。一个试验结果认为每3周化疗，联合超分割放疗不能耐受，治疗中出现明显的骨髓抑制、恶心、食管炎。每周3小时或24小时输注泰素联合低剂量顺铂方案同时放疗研究结果显示出较好的耐受性，放射性食管炎和骨髓抑制率较低。这些研究中都不含5－FU，所以没有出现明显的粘膜炎和腹泻症状。目前RTOG正在进行一项泰素与5－FU为基础方案的有效性和耐受性比较试验，采用每周顺铂和每周泰素96小时输注方案和5－FU／泰素方案进行对比，放疗单次剂量为1．8GY，总剂量为50．40GY。
其它一些研究试图联合泰素和顺铂或卡铂治疗食管癌，其中一项试验因剧烈的骨髓抑制和食管炎而终止试验。一项每3周泰素、卡铂联合低剂量5－FU和放疗（45GY）试验结果认为毒性能接受，并且获得了令人鼓舞的病理学完全缓解率（46％）。最近报道的一项术前试验结果认为每周泰素联合低剂量5－FU持续输注方案同样具有较好的耐受性，病理完全缓解率27％。最近公布了一项泰索帝单药化疗联合超分割放疗的研究结果，病理学完全缓解率为44％。总之，在所有给药剂量和时间安排水平上，泰素与其它药物联合同时放疗治疗食管癌的病理学完全缓解率为19－46％之间，但至今还没有长期生存资料。
表3 Irinotecan为基础化疗方案临床试验结果
作者 化疗方案 病例数 有效率 (%)
Lin CPT 125/Wk 21 14
Enzinger CPT 125/Wk 34 15
Blanke CPT/5-FU/L 32 22
Findlay CPT/5-FU/L 81 22
Ilson CPT/C 35 57
Ajani CPT/C 39 54
Pozzo CPT/C q3 72 28 MS 6.9 Mo
CPT/5-FU/Wk 74 34 MS 10.7 Mo
Gold CPT/Mito 17 65
CPT, irinotecan; Wk, 周; L, leucovorin; C, cisplatin; Mito,
mitomycin; MS,中位生存期; Mo, 月.
CPT－11
已证明拓朴异构酶I抑制剂CPT－11是治疗食管癌和胃癌有希望的化疗药物（表3）。CPT－11单药每周给药方案治疗食管癌和胃食管癌的有效率为15％。一项II期试验证明CPT－11＋PDD每周方案治疗食管腺癌和鳞癌的总有效率57％，大部分患者的吞咽困难症状得到改善，有效患者的生活质量同样得到明显提高。除了骨髓抑制以外，其它毒性反应都能耐受。这个有效率被另一个试验所证实。
最近一项II期随机试验将5－FU持续输注联合CPT－11与CPT－11联合PDD进行比较，结果认为前者的中位生存期优于后者。CPT－11联合PDD每周方案同样已经用于局部晚期食管癌的同步化放疗试验中。结果认为毒性能耐受，病理学完全缓解率与含泰素方案的同步化放疗相似。
Vinorelbine（VNR，盖诺）
欧洲癌症研究治疗机构（EORTC）最初的一项II期试验结果显示VNR是治疗食管癌，特别是食管鳞癌有效的化疗药物。在这个试验中，VNR25 mg/m2，每周1次，共4周，30例初治疗病例中，6例获部分缓解，有效率20％，中位缓解期21周，16例复治病例中有1例获完全缓解（6％），缓解期31周。总的中位生存期为6个月。毒副反应见表4：
表4 欧洲癌症研究治疗机构VNR治疗食管癌II期试验毒性反应
毒副反应 0级 1级 2级 3级 4级
病例数 % 病例数 % 病例数 % 病例数 % 病例数 %
中性粒细胞减少 7 17 4 10 8 17 20 46 7 10
血小板 43 93 1 2 1 2 1 2 0 0
血红蛋白 12 27 19 42 10 22 4 9 0 0
恶心/呕吐 29 66 9 20 4 9 2 5 0 0
腹泻 39 87 5 11 1 2 0 0 0 0
药物热 40 89 4 9 1 2 0 0 0 0
局部反应 38 85 3 7 2 4 2 4 0 0
皮肤反应 41 91 3 7 1 2 0 0 0 0
脱发 38 85 5 11 1 2 1 2 0 0
感染 33 74 5 11 5 11 2 4 0 0
粘膜炎 39 87 4 9 2 4 0 0 0 0
心脏毒性 44 98 0 0 1 2 0 0 0 0
流感样症状 42 93 3 7 0 0 0 0 0 0
神经毒性 34 74 12 26 0 0 0 0 0 0
便秘 36 78 4 9 4 9 2 4 0 0
乏力 28 61 12 26 5 11 1 2 0 0
意大利米兰国立肿瘤机构进行了一项NVR治疗食管癌的另一个临床试验，采用每月2次NVR mg/m2给药方案，共16例，有效率为25％，其中6例初治病例1例部分缓解，10例复治病例中3例部分缓解。这个结果再一次证明NVR是治疗食管鳞癌的有效药物。
在非小细胞肺癌中已证明VNR具有放疗增效作用。Adenis等证明NVR在食管癌的化放疗中是可行的。开始剂量VNR10 mg/m2每周1次，共6周，VNR给药1小时内给予放疗，原发灶放疗剂量50GY／25次，共5周，区域淋巴结14GY。VNR最大耐受剂量25 mg/m2／周，出现发热性中性粒细胞减少和感染。常见的毒副反应有食管炎、恶心、乏力，在这个剂量水平上出现病理学完全缓解。目前正在进行VNR20 mg/m2／周的补充试验。EORTC-GITCCG对转移性食管鳞癌进行了一项每3周为1周期的VNR＋PDD方案II试验。NVR剂量为25 mg/m2／周，连用2周；PDD80 mg/m2。71例初治病例进行研究，主要毒副反应有III－IV度中性粒细胞减少(39%)、贫血(16%)，没有明显的血小板减少发生。7％病例出现剧烈呕吐和心功能衰竭，16％病例出现感染，1例毒性相关死亡，神经毒性中等。70例可评价疗效，总有效率37％，中位总生存期6．8个月，无进展生存期3．7个月。中位缓解期7．7个月。肿瘤缓解病例的生活质量得到提高。结果认为VNR联合PDD方案是治疗转移性食管鳞癌有效的方案，与5－FU＋PDD方案疗效相近（35％），但使用更为方便。
一个初步试验采用5－FU＋PDD＋VNR三药联合治疗晚期食管腺癌，12例病例中有2例获得完全缓解，2例部分缓解，1病例毒性相关死亡。该方案同样已经用于头颈部癌的临床试验中。
可见，VNR单药、与PDD联合或与放疗联合治疗食管癌有效。主要的毒性是中性粒细胞减少。
今后的方向：靶治疗
对于转移性食管癌的传统化疗和局部晚期食管癌的化放同时治疗需进行一步明确其最佳的给药剂量、给药时间和药物联合。所有的临床研究结果显示传统的细胞毒治疗所取得的成效仍很局限。正在进行中的临床试验为今后食管癌的治疗可能会带来一些希望，如能预测化疗反应的肿瘤分子生物学标记，一些新的分子肿瘤靶点可能会开发出一些新的药物。评价化、放疗疗效的检测设备更新，如正电子X线断层摄影术（PET）越来越多地应用于临床。
胸苷酸合成酶（TS）是一个5－FU代谢靶酶，其表达水平与5－FU化疗疗效有关，在一项胃癌的前瞻性研究中已得到证明。其它一些对预测化疗疗效可能有用的标记物有：DNA删除修复基因ERCC－1，其表达提示对PDD抵抗；肿瘤组织中出现微管重组表达提示对紫杉醇类药物抵抗；拓扑异构酶I的表达水平与CPT－11的疗效有关。这些标记物对化疗疗效的预测可靠性还需前瞻性随机研究进一步证实。
新一代靶治疗已经进入临床试验，这些药物有：作用于生长因子受体的药物，酪氨酸激酶抑制剂，肿瘤血管生成抑制剂。作用于生长因子受体的药物首先应用于临床，在胃肠道肿瘤中最有希望的药物是作用于表皮生长因子受体（EGF－R）的药物。I、II期临床试验结果显示对EGF－R有封闭作用的C－225单抗与化疗和放疗具有协同抗瘤作用。近期计划在食管癌中进行临床研究。与EGF－R相关的OSI－774和ZD－1839酪氨酸激酶抑制剂口服药物同样是治疗肺癌和头颈癌肿瘤有希望的药物，一种对肿瘤血管和肿瘤侵润、转移有抑制作用的药物已经进入临床试验。目前正在进行一项对肿瘤侵润转移有抑制作用的药物代号为AG3340金属基质酶抑制剂的化放疗后或手术后辅助治疗的随机临床试验。
正电子扫描（PET）越来越多地应用于肿瘤治疗后疗效评价中。肿瘤在PET上的成像状态与手术病理学缓解和病人的生存期具有密切的关系。在一个诱导化疗试验中，通过外科手术证明了PET成像对化疗疗效的预测作用。因此，PET成像对诱导化疗疗效的预测作用对下一步治疗选择将起重要作用。
表5 含VNR化疗方案治疗晚期胃肠道癌I、II期临床试验结果
原发肿瘤 治疗计划 病例选择 有效率
胰腺癌 VNR 25 mg/m2／周 一线治疗 0/14 (0%)
结直肠癌 VNR 25 mg/m2／周 一线治疗 0/15 (0%)
结直肠癌 VNR 30 mg/ m2／周d1，8 二线治疗 9/43 (21%)
5-FU 375 mg/m2 d1–5
Folinic acid 200 mg/m2 d1–5
每21天重复
食管鳞癌 VNR 25 mg/m2／周 一线治疗 6/30 (20%)
二线治疗 1/16 (6%)
VNR 25 mg/m2／周 一线治疗 1/6 (17%)
二线治疗 3/10 (30%)
VNR 25 mg/m2 d1， 8 一线治疗 26/70 (37%)
Cisplatin 80 mg/m2 d1
每21天重复
食管腺癌 VNR 20 mg/m2 days 1，5 一线治疗 4/12 (33%)
5-FU 800 mg/m2 d2–5
Cisplatin 100 mg/m2 d1
每21天重复
最后编辑于 2022-10-09 · 浏览 2967
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