【共享】粉雾剂绐药装置的研究进展

粉雾剂绐药装置的研究进展

吸人粉雾剂是新一代不含抛射剂的微粉化气雾剂，由于该剂型用药方便、剂量准确、效果良好，故受到越来越多的国际著名制药公司的青睐。吸人粉雾剂由粉末吸人(或喷人)装置和供吸入或喷人用的干粉组成。伴随该剂型的发展，吸人粉雾剂给药装置已由最初的胶囊型给药装置向泡囊型、贮库型给药装置发展。笔者在此综述该剂型近年来一些有代表性的吸人装置及其释药特点，以便引起国内研究机构及有关方面的注意，从而加快对该类剂型药物的研发。吸人粉雾剂(AeFosol of Micmpowde~ for inspiration)，或干粉吸人剂(Dry Powder Inhalations，DPIs)，是粉雾剂(Powder Inhalations，PI)的一种，系指微粉化药物与载体(或无载体)以胶囊、泡囊或多剂量储库形式，采用特制的干粉吸入装置，由患者主动吸入雾化药物至肺部的制剂。吸人粉雾剂按类型分：胶囊型吸人粉雾剂．泡囊型吸人粉雾剂、贮库型吸人粉雾剂。吸人粉雾剂作为呼吸道黏膜吸收制剂，具有以下优点：(1)无胃肠道降解作用；(2)无肝脏首过效应；(3)药物吸收迅速，给药后起效快；(4)大分子药物的生物利用度可以通过吸收促进剂或其他方法的应用来提高；(5)小分子药物尤其适用于呼吸道直接吸人或喷人给药； 药物吸收后直接进入体循环，达到全身治疗的目的；(7)可用于胃肠道难以吸收的水溶性大的药物； 患者顺应性好，特别适用于原需进行长期注射治疗的病人；(9)起局部作用的药物，给药剂量明显降低，毒副作用小。此外，吸人粉雾剂的最大优点在于，使用时病人的吸气气流是粉末进人体内的唯一动力，克服了药物释放和吸人不协调的问题，降低了药物副作用的发生率，尤其适用于老人和儿童使用。由于肺部吸人药物的以上特点，肺部给药系统获得了飞快的发展，据(Scrip Magazine)报道，2001年全球肺部给药系统药品市场销额达84亿美元，预计将以l3％的复合年增长率增长，至2005年可望达152亿美元。肺部给药系统发展最快的是蛋白质类药物，预计市场销量至2005年可翻两番，即从2oo1年的3亿美元增长至2005年的l2亿美元。随着生物技术和基因工程的发展，使得越来越多的多肽和蛋白质类药物可用于临床治疗。世界各大制药公司纷纷介入粉雾剂的开发研究，如美国的治疗技术公司(Theratech)向InnovativeDevices公司购买粉末吸人装置的专利使用权，礼莱公司与Inhale公司合作开发治疗骨质疏松症药物如雷洛昔芬粉雾剂，Genteon公司与Inhale公司合作开发治疗肺气肿的粉雾剂，辉瑞公司与Inhale公司合作进行胰岛素粉雾剂的开发等。自1971年英国的Bell研制的第一个干粉吸人装置(Spinhaler)问世以来，粉末吸入装置已由第一代的胶囊型(3~ISpinhaler、Rotahaler、ISF Haler、Berotec Haler等)、第二代的泡囊型(~IDiskhaler)，发展至第三代的贮库型(~ITurbuhaler、Spiros等)，粉雾剂的上市品种已由当初的色甘酸钠粉雾剂发展至遍及哮喘治疗各环节的粉雾剂，药物也由单方制剂向复方制剂发展，并有将药物制成脂质体后吸人给药的研究报导。随着药物微粉化技术和给药装置的不断进步，于粉吸人剂类型和数量不断增多，目前已上市的和正在研制中的干粉吸人剂有50多种，装置多种多样。自1990年美国Pharbita公司的硫酸沙丁胺醇粉雾剂(胶囊型)进入国内市场以来，迄今已有近十个粉雾剂品种进入国内市场，包括Glaxo公司的泡囊型粉雾剂一一喘宁碟(Diskhaler)，Astra的贮库型粉雾剂— — 博列康尼“都保”(Turbuhaler)和普米克“都保”(Turbuhaler)等-．-i。粉雾剂由粉末吸人(或喷人)装置和供吸人或喷人用的干粉组成。吸人粉雾剂类产品附加值很高，主要原因就在于药物的微粉化技术和给药装置的开发。不同药物应用于人体，剂量、载体各不相同，药物微粉化技术也会有所不同。吸入装置的选择，应根据主药特性选择适宜的给药装置，需长期给药的宜选用多剂量贮库型装置，主药性质不稳定的则宜选择单剂量给药装置。因此，开发一种新型吸人粉雾剂，往往要考虑粉末药物吸人装置的开发。近年来很有代表性的吸人粉雾剂给药装置有：(1)胶囊型吸人粉雾剂给药装置。如：1)Spinhaler。SpinhalerI~tFisons公司推出。使用时胶囊被金属刀片刺破，在吸人过程中胶囊随刀片旋转，粉末从胶囊壁上的孑L中释放出来，进入相对较宽的气道中，当气体流速达35 L／min时，胶囊壁发生强烈颤动而使释药完全。2)Rotahaler。Rotahaler于1977年研制成功。该装置最初用于沙丁胺醇，后又用于倍氯米松二丙酸酯(BDP)的给药。该装置较为简单，通过装置的转动，胶囊分为两部分，药物粉末从中释放进人给药室中，在气流的作用下进入患者的口腔。3)ISF Haler。ISF Haler是由ISF公司研制的一种螺旋式吸人器，使用时用小针将胶囊两端刺破，吸人时胶囊像螺旋桨一样在一小腔中旋转，粉末则通过小孔进入吸入气流中。该吸入器常用于色甘酸钠的给药。4)Berotec Haler。BerotecHaler用于非诺特罗的给药。吸人时刺孑L的胶囊呈静态，其气道较窄，吸气阻力较高，故易产生湍流。若气体流速适当，则可产生到达肺深部的“粉雾云”。
(2)泡囊型吸人粉雾剂给药装置。如：1)碟式吸纳器。碟式吸纳器是设计精美、使用方便的组合型粉末雾化器，药碟由8个含药的泡囊组成。刺针刺破泡囊后，由吸嘴吸人药物，转轮可自动转向下一个泡囊。2)圆盘状吸人器。英国Allen& Hanburys公司开发的圆盘状吸人器具，每一个给药器具装有8剂支气管扩张药硫酸沙丁胺醇(每剂20o 或400 p,g)，足以供应一位病人两13的用药剂量。最近该公司又上市了羟萘酸沙美特罗圆盘状吸人剂，商品名为serevent Diskhaler，每次释出50 g药物，可产生持久的气管舒张作用。由Biota公司开发的Relenza(Zanamivir)于1999年5月份首次在澳大利亚上市，然后葛兰素一威康公司从Biota公司转让来，于1999年9月份在它的第一个欧洲市场英国上市，目前已在所有欧盟国家获得上市批准。Relenza所采用的吸纳器(Diskhaler)即为盘状吸入器，药盘是由4个含药的泡囊组成的，一次两吸，每日二次。(3)多剂量贮库型吸人粉雾剂给药装置。如：1)Spims于粉吸入器。美国杜拉公司开发了肺部干粉吸人系统Spiros，并正在采用相同的核心技术研制3种Spiros~粉释放系统，1130剂盒式、l6剂泡罩碟式释药系统和专为生物技术产品(如肽类和蛋白质类药物)设计的单剂给药系统。Spires干粉吸人器利用了电动机械能，有克服普通干粉吸人器在一定程度上给药剂量不均匀的特点。Spiros吸人器中的药物及相关载体首先被传输到一个带推进器的药仓，在此，药物被转速为15 000转／分钟的电池动力推进器喷出。推进器由计量式呼吸开关控制，当呼吸量为l5—6o升／分钟时即可开启。Spiros干粉吸人器虽由呼吸致动，但并不依赖于患者的呼吸频率，使用寿命长，且可重复利用，上面还装有可视剂量指示器和电池情况警示器。研制这种吸人器应注意的一个主要问题是要保证药粉颗粒大小变化的一致性。2)Clickhaler。Clickhalerj置用范围广，可释放不同规格的剂量，为呼吸引动式，由病人主动吸人药粉。它采用了许多安全装置，如剂量计数器(dose—counter)，以预防因疏忽而误用双剂量或多剂量的问题。此外，目前在研的尚有多个新颖的干粉吸人器，如Flowcaps、Uhrahaler、Novolizer、Maghaler、Twisthaler等，均为多剂量贮库型干粉吸放器。
由于不能定量的原因，干粉吸人器抛射到肺部的药物可能或多或少，因此药典规定装置小于2 mg或活性成份小于2％(g／g)的应进行含量均匀度测定，吸入粉雾剂有效部位的药物量、每瓶总吸次、每吸主药含量及粒度等项检查均应符合规定。吸人粉雾剂可以单剂量或多剂量给药，药物从装置中呈雾状释出进人人体肺部，故在生产中应对药物微粉化的设备和工艺进行验证，同时应建立粒度测定方法。拟通过建立激光微粒测定，选择较为理想的微粉设备及工艺，完善粉雾剂生产内控指标及产品质量标准。随着20世纪9o年代末超微化颗粒(纳米化颗粒)加工技术的成熟，许多难溶药物均可凭借纳米技术加工成超微粉，其分子直径仅几至十几微米。这样的超微药粉进入肺部后，可被肺黏膜上的黏液所溶解并快速吸收进入血液循环，而且可避免肝脏的“首过效应”。英国加迪夫(cardiff)大学的研究人员已成功地利用纳米技术将抗哮喘药(如B一拮抗剂)加工成新型“灵巧气雾剂”，其疗效可提高20％左右 ]。临床试验结果表明：利用纳米技术加工的抗哮喘药物干粉(如沙美特罗、班布特罗等)，可使药物到达肺黏膜的数量提高l倍并更快进入血液循环。Antti等进行了9个I艋床试验，给予病人沙丁胺醇或丙酸倍氯米松，比较了干粉吸人剂Easyhaler、定量吸人剂Turbuhaler(有隔离装置)及Diskhaler(无隔离装置)的有效性、安全性和可接受性，经统计分析发现，与定量吸放剂相比，干粉吸人剂Easy—haler使用更方便，病人更易接受 ]。美国有公司专长于将大分子药物释至肺部的吸人治疗系统，应用大分子药物干粉制剂以提高药物的稳定性和疗效，可象气雾剂那样将药物深深释至肺部，以达到全身性吸收。加入WTO后我国陆续开放国内市场，医药化工行业是受冲击较大的行业，尤其是我国的制剂工业水平远远落后于发达国家，将不可避免地受到国外新型释药系统的巨大冲击。当前研发吸人粉雾剂的重点，不仅在于开发各种适合该种方式给药的药物、加快基础研究(如评价药物体外吸收的模型，建立相应的质量标准)，而且应重视开发不同类型、不同剂量的新型吸人给药装置，尤其是泡囊型、贮库型给药装置，以适应不同病人的需要，并争取使用专利手段保护下来。国内研发人员应在借鉴国外研究成果的基础上，抓住生物技术和基因工程发展的契机，进行吸人粉雾剂新品种的开发，并与国外装置开发商密切合作，缩短与国外的差距。此外，应注重高新技术(如纳米技术)在吸人粉雾剂中的应用，以达到新药物、新技术、新剂型的完美结合。