克立硼罗软膏制剂研究

处方大概是：API：1.5%， 丙二醇：9%， 白凡士林：77.4%， 单双硬脂酸甘油酯：7%， 二丁基羟基甲苯：0.1%， 依地酸二钠：0.0035%， 石蜡：5%

处方分析：丙二醇作为增溶剂，单双硬脂酸做为固体油增稠，白凡士林作为主要半固体基质，石蜡可以是液体石蜡和固体石蜡，用来调节稠度，二丁基羟基甲苯作为防腐剂，依地酸二钠作为离子络合剂稳定剂。

专利保护情况：目前专利再审，但是其专利要求内容大体为：a：API化合物及盐，水/溶剂合物 b：5~15%丙二醇用量 c：3~10%的单甘脂和甘油二酯 d 矿油

制剂分析：

1：丙二醇做为溶剂，用量高达9%，而且丙二醇和主要基质单甘脂，凡士林和石蜡的相互溶解性并不好，且处方中的单甘脂，HLB值为 3 具备微弱乳化剂性能 所以丙二醇是以小液滴的形式均匀的分散在半固体基质中。

但是粒径和分散状态需要纳入考察范围，和其相关的因素除了单甘脂的乳化性，包括均质过程中和停止均质冷却过程中的粘度变化，因为在停止均质后，降低温度前，粘度较低的时候，是比较容易产生分散液滴的重新融合和分布。

专利中框定的5~15%的单甘脂用量，如果要避开专利，在用量上做文章的可能性已经很小，因为太少API溶解不好，即使溶解，成药后也容易析出，太多分散不均匀，甚至分层。只能想办法改变种类，可替代方案包括 甘油，乙醇，二乙二醇单乙醚 等，但是甘油粘度很大，乙醇有灼烧感，二乙二醇单乙醚是不错的选择。

2：白凡士林作为主要基质，占比高达77%，白凡士林是外用半固体尤其是软膏中最常用的辅料，但是因为白凡士林的熔点接近室温，而且熔程很宽，就导致凡士林在室温波动下软硬程度会有很大的波动，所以就会出现一些软管冬天挤不出来，夏天淌出来的原因，同时也导致不同厂家的凡士林，差别很大，选不对厂家，就很难做。

解决软硬程度随温度变化而变化过大的问题，可以是：尽量降低白凡士林的用量，例如讲克立硼罗软膏的处方白凡士林的用量降低到50%，单甘脂用量提高到10%，刘30%左右的量，用固体石蜡和液体石蜡来调节软硬程度，是比较好的选择。

如果要规避作为矿物油的白凡士林，恐怕很难，可以试试讲单甘脂用量提高到15到20%试试，能不能成型，就不清楚了。

3：单甘脂做为增稠剂和微弱的乳化剂，在处方中扮演相对重要的角色。专利框定的用量3~10%，其实降低白凡士林用量，同时增加液体油用量的情况下，将单甘脂提高到10以上也是可以做到的。或者直接更改品种，用山嵛酸甘油酯代替也可。其他软膏证明山嵛酸甘油酯和单甘脂平替，微小改变用量，基本还可以。

4：石蜡，我的理解，5%的石蜡里面肯定包括液体石蜡甚至全部是液体石蜡，不然这个软膏除了凡士林就是固体油 了，做出来得多稠啊。 最好的方法是两种都用，还可以通过调节比例来调节软硬。

如果要规避专利的话，可以用中链甘油三酯替代。

总结就是，如果不要规避专利，保持和原研一直，那技术难点在于1：如何保证丙二醇在基质里面的分布状态和原研一致，或者说如何保证在放长期稳定性或者高温情况下如何保证基质里面的丙二醇小液滴保持前后一致。关键点：辅料选择上，单甘脂的选择是很关键的，技术上，均质和均质温度，以及均质后冷却的配合是很重要的。2：石蜡的选择，建议固体和液体石蜡，两种都试试，配合不同比例也试试。3：凡士林的来源选择。

如果要规避专利，建议保留凡士林，因为几乎所有的油膏都用凡士林，把这个设置成专利门槛有点天方夜谭。单甘脂可以用 山嵛酸甘油酯替换，石蜡可以用中链甘油三酯替换，丙二醇用二乙二醇单乙醚替代，然后更改其中比例来调节软硬程度。

顺便讲一下，我是嘉法狮，上文提到的山嵛酸甘油酯，单双硬脂酸甘油酯，中链甘油三酯，二乙二醇单乙醚都有，喜欢的私我。

对了，需要克立硼罗原料的我也可以帮忙。