浅谈在制剂开发过程中自制制剂和参比制剂进行影响因素试验的重要性

在制剂过程中是否需要进行自制制剂和参比制剂是否需要进行影响因素试验的对比，有两个截然不同的观点，有的认为需要，有的认为不需要，这确实一个仁者见仁智者见智的问题，我个人的看法是这个实验不但非常必要，而且也是提高开发工作效率最重要的一个措施。

 由于强制降解的实验中的部分实验和影响因素的实验内容是一样的，所以有不少人把这两者混为一谈，这是大错特错的。两者的目的完全是不一样的，强制降解和影响因素其实都是最能反映QbD精髓——“风险评估”的实验。

强制降解的实验目的是为了验证分析方法是否有充分的杂质检出能力，它的出发点是分析方法；而影响因素试验则是评估原料药或者制剂的稳定情况。

尽管在ICH的关于稳定性研究的指南中并没有影响因素试验的这个提法，更没有要求进行影响因素试验。影响因素只是出现在我们国家药典里。并且在ICH指南关于强制降解实验中也说的明明白白，对于只在强制降解中出现，没有在稳定性研究中出现的杂质，不需要专门的研究和质量控制，只需要这些杂质不能影响开发出来的分析方法就可以了。

既然ICH没有要求，那么看上去确实没有必要去做这个劳民伤财的制剂之间影响因素对比实验，但是如果真的没做，那么我只能遗憾的说，恐怕加速稳定性结果出来之后，就需要全面返工，甚至从原料药的工艺开始需要重新进行研发了。 

质量源于设计（QbD）是被FDA奉为圭皋的一套非常科学的药物开发方法学，这套方法的核心并不是DoE，风险识别才是最关键的核心内容，影响因素就是这个风险识别类的手段，在开发过程中我们需要提前预知药物开发后期或者药物商业化生产过程中，有可能会导致整个研发失败的风险因素，影响因素试验就是用来提前预知加速、长期稳定性是否能够通过验证的关键性实验。

可能会有人说，我们只做自制的，不需要做自制和参比制剂之间的对比。这种说法貌似有道理，实则经不起推敲，我们如果取得了自制制剂的影响因素的结果，怎么应用这些数据呢？没有对比，这些数据有多少价值呢？ 

因为我们基本上不可能获得原研药的原料药，所以也基本上不可能对原料药之间的差别进行研究，那么制剂之间的影响因素对比实验就更为重要了。 

对于自制制剂和原研制剂的影响因素结果基本一致，那么万事大吉，可以放心的洗洗睡了，躺着等稳定性实验结果和原研基本一致的好消息了，如果不一致，而且有超标的趋势，那么我们就不得不爬起来干活了，因为风险很大，需要更多的研究来在中试之前把这些风险消灭在摇篮之中。 

首先，我们需要把增长速度明显高于原研药的那些杂质挑出来，用液相色谱中的RRT来表示。拉一个列表，把原料药的强制降解实验和相容性实验中出现的杂质的RRT进行一个对比，看看这些杂质可能是通过什么途径产生的。 

如果这个杂质在原料药的强制降解中也出现过，那么结合降解途径，分析制剂是否会影响到这个降解的路径，比如说，通常制剂的水分是会影响水解途径的杂质的产生，那么就需要控制水分，甚至要在包材上想办法。

如果确定这个降解途径和制剂无关，那么这种情况下，就不要逼迫可怜的制剂研究人员来解决问题了，他们太无辜了，这需要从原料药的重结晶或者粉碎等条件来入手了，有可能和原研药在晶型或者晶癖上有差别，还有一种可能性是粉碎的影响，对于粒径相近的API而言，和通过重结晶直接得到细粒径的原料药相比，经过粉碎得到的API会有更高的表面能，因此，也就会更不稳定，总之，需要系统的分析，从原料药的制备方面入手解决问题。

如果这个杂质在原料药的强制降解条件下没有出现，只是出现在制剂中，自制制剂比原研制剂更高，或者原研没有出现，那么有两种可能性，一种是原料药和辅料之间的相互作用，另一种情况是原料药和辅料的杂质发生相互作用了。我们结合前期的相容性研究结果来确定到底是那个辅料带来的影响，把这个辅料找出来。（如果比较不幸的是，前期研究的相容性研究没有这个杂质，那就需要重新用这个制备这个制剂的所有辅料重新进行相容性实验）。

接下来需要分析是否存在直接相互作用的问题，如果确认确实是API和辅料的直接作用（如果采用原研药的处方，比较罕见），那么要从工艺上入手来进行解决，采取尽可能减少原料药和辅料在制剂中直接的接触机会的手段来解决这个问题（比如说二次制粒）。

最常见的是API和辅料中的杂质发生反应，这种情况至少占自制制剂和参比制剂影响因素对比实验结果不一致情形的50%以上，在这种情形下，我们需要找出具体是这个辅料的那个杂质和API发生了相互作用，并且给这个辅料制定一个专门的质量标准，从而确保未来的研发乃至商业生产阶段都能够确保在存储的条件下，制剂能够满足它的质量标准。（这不就是QbD吗？）

通过以上的分析，我们不但知道了自制制剂和原研药进行影响因素对比实验的重要性，也对两者结果出现不一致的情形进行了分析，并且对如何应对这些情形做了一些探讨，我相信大家已经明白如果不做这个实验，会面临大规模研发工作需要返工的风险的原因了。那么在什么时候做这个实验最恰当呢？

这个实验至少需要进行二次，第一次最好在大体上初步确定制剂的配方之后（不需要特别精确的辅料用量），这个时候如果出现了问题，我们可以及时的调整工作，对研发的进度不会造成太多的影响，第二次在中试之前，使用中试的物料做一次小试，用这个小试的样品进行，如果出现了问题，及时使用不同来源的辅料进行相容性实验，筛选出合适的辅料厂家，更换中试物料中的相应辅料，正常推进中试，中试结束后，在进行稳定性考察期间来解决辅料质量标准制定的问题，对研发的进度虽然会有影响，但是比较有限。

以上是我在过去工作中的一些心得，坦率的说，这是一笔笔血泪史总结出的经验，希望对同行们有所帮助。如果有更好的解决方案，也请同行们分享，不吝赐教，谢谢！