[进展]甘氨双唑钠临床治疗中晚期实体瘤的进展

甘氨双唑钠临床治疗中晚期实体瘤的进展
甘氨双唑钠是中国研制的具有自主知识产权的国家一类抗癌新药 ,已在广州正式投产。国际学术界也给予了高度评价 ,称其为“中国咪唑 (ＣｈｉｎｅｓｅＭｉｓｏ)” ,是目前世界上唯一的低毒高效放化疗增敏剂[1-2]。。甘氨双唑钠 (简称ＣＭＮａ)属于硝基咪唑类化合物 ,具有亲水性和亲肿瘤细胞的桥式化学结构 ,可将射线对肿瘤乏氧细胞ＤＮＡ的损伤固定 ,抑制其ＤＮＡ损伤的修复 ,从而提高肿瘤乏氧细胞对辐射的敏感性。本药品为冻干粉针剂，现用现配,临用前将所需本品的量，溶于100毫升生理盐水中充分摇匀，静脉滴注（30分钟内完）。为了保证有较好的治疗效果，建议在用药后1 ～ 3小时内进行放疗。成人每次800毫克/米2，隔日一次，三次/周，6 ～ 8周为一疗程或遵医嘱使用。不增加放（化）疗的副作用，在临床使用剂量下无明显副作用。极个别患者可能会引起肝脏功能的损伤和心电图的改变，一般较轻微，停药后可自行恢复。甘氨双唑钠经过Ⅰ～Ⅲ期临床试验。结果表明：使用甘氨双唑钠后放疗，能明显提高肿瘤患者的完全缓解率[3-8]。特别对于联合临床治疗效果欠佳的中晚期实体瘤有明显的增效作用。
一、  治疗中晚期鼻咽癌
放疗是鼻咽癌主要治疗方法之一,局部晚期鼻咽癌占总数的70 %左右,单纯放疗5 年生存率为30 %～40 % ,治疗失败原因是局部复发和远处转移[9-10]。国内最新的临床研究有48例确诊Ｔ2-3 Ｎ2-3 Ｍ0 鼻咽癌患者随机分为研究组和单放组 ,每组 24例。研究组 :ＣＭＮａ 800ｍｇ/ｍ2 ,用 0 .9%生理盐水 100ｍｌ稀释溶解后静脉输入 ,30ｍiｎ滴完 ,输入结束后 6 0ｍiｎ内进行放射治疗 ,每周 3次 ,从放疗开始连续用药至放疗结束 ,6～7周。单放组 :放疗方案同研究组。6 0Ｃｏ体外常规放射治疗 ,鼻咽部ＤＴ( 6 8～7 2)Ｇｙ•( 34～36 )次 - 1 •( 6～7 )周 - 1 ,颈转移淋巴结ＤＴ( 6 8～7 2)Ｇｙ•( 34～36 )次 - 1 •( 6～7 )周 - 1 ,颈部预防量ＤＴ5 6Ｇｙ•28次 - 1 •( 5～6 )周 - 1 。结果:鼻咽癌原发灶和颈淋巴结转移灶达完全缓解时放射增敏比 (ＳＥＲ)分别为 1.26和 1.20 (Ｐ <0.05 )。研究组和单放组鼻咽癌原发灶ＣＲ分别为 91.7 % ( 22/ 24)、58.3% ( 14/ 24),Ｐ <0.01;颈淋巴结转移灶ＣＲ分别为 87.5 % ( 21/ 24)、54.2% ( 13/ 24),Ｐ <0.05。研究组和单放组鼻咽癌原发灶体积 > 50cｍ3 时ＣＲ分别为 87.5 % ( 7 / 8 )、33.3% ( 3/ 9),Ｐ <0.05 ;颈淋巴结转移灶体积 > 300ｃｍ3 时ＣＲ分别为 77.8 % ( 7 / 9)、30 % ( 3/ 10 ),Ｐ <0.05。两组未发现严重毒性反应。结论:ＣＭＮａ可以增加鼻咽癌原发灶及颈淋巴结转移灶的放射增敏比 ,对肿瘤体积较大者其放射增敏作用较明显 ;放疗合并使用ＣＭＮａ可以提高中晚期鼻咽癌近期疗效 ,且无严重不良反应。值得注意的是 ,虽然对肿瘤体积较大者放射增敏作用较明显 ,但肿瘤体积大者的ＣＲ较肿瘤体积小者小。上述作用可能与肿瘤体积越大 ,肿瘤内的乏氧细胞越多有关 ,单纯放疗能使较小体积的含氧肿瘤组织达到较完全的杀灭 ,从而使肿瘤体积较大者ＣＭＮａ的放射增敏作用得以显示。认为虽然ＣＭＮａ具有一定放射增敏作用 ,但在放疗过程中不应减少放射剂量[11]。
二、  治疗中晚期食管癌
放射治疗是治疗食道癌的重要手段之一 ,因其损伤小 ,受食管周围重要脏器和组织的限制较少 ,适应范围比手术广。但除了早期食道癌外 ,放疗的 5年生存率仍较低 ,多数在 8 %～16 %之间[],食道癌放疗后失败的原因中 ,局部肿瘤未控或复发是最主要的原因 ,占 70 %～ 80 % ,这是由于实体肿瘤内含有 10 %～50 %乏氧细胞 ,对射线的抵抗性比正常细胞强。因此在常规放疗剂量治疗时 ,这部分细胞不被杀死 ,最终成为肿瘤复发及转移的根源[12]。国内较新研究治疗各期食管癌病人50 例, 按随机分组法, 分为治疗组(A 组) 和对照组(B 组) 。入组条件: 均经病理组织学确诊为食管鳞癌, 年龄在42～78 岁, 有放射治疗适应证的初治患者, 血象、肝肾功能正常, 心电图基本正常, KPS > 70 分, 无器质性神经系统疾病。治疗方法: 治疗组采用CMNa 加放射治疗: 对照组单纯放疗。A 组将注射用CMNa 以800 mg/ m2 剂量, 用100 ml生理盐水稀释溶解, 于30 分钟内静脉点滴, 患者无不良反应后, 于60 分钟内进行常规放射治疗, 每周三次,连续用药至常规治疗完毕。放射治疗采用钴60γ线, 每次210 Gy , 每周5 次, 总剂量60～70Gy/ 6～7 W。结果：A 组CR10例PR15例；B 组CR5例PR17例SD3例；Ｐ <0.05。A 组加用CMNa 后, 使全组病人治疗达PR 时的中位照射的剂量由B 组的4400 Gy 减少至4000 Gy , 达CR 时的中位剂量由6600 Gy 减少至6000 Gy , 但无统计学意义。根据放射增敏比( SER) 的定义: 计算疗效达PR 和CR 时的SER 值均为1.1[12-13] 。
三、  治疗中晚期肺癌
随着放疗设备的不断更新和照射方法的不断改进 ,使得肺癌患者治疗后的生存率不断提高 ,但仍有 40 %～ 6 0 %的肺癌病人死于肿瘤局部未控。 6 0 %～ 8 0 %的病人死后被发现有肿瘤残存 ,其原因主要是由于肿瘤组织内存有对放射线照射抗拒的乏氧细胞所致[4]。Ｆｏｗｌｅｒ的研究结果显示 ,在肺癌常规放疗中 ,如果采用正常组织的放射耐受量进行照射 ,其肿瘤控制率仅达 40 %左右 ;若直径为 7 5ｍｍ的肿瘤组织内全为含氧细胞 ,则杀死其 90 %的肿瘤细胞所需的吸收剂量仅为43Ｇｙ ;如果全部是乏氧细胞则需 120Ｇｙ ,这远超出了正常组织的放射耐受性。乏氧细胞的放射敏感性只有含氧细胞的1/ 3,虽不能分裂 ,但仍能保持其增殖能力。一旦乏氧状态得到改善 ,就能继续分裂增殖 ,成为肿瘤治疗后复发和转移的潜在根源。因此如何有效的增加肺癌乏氧细胞的放射敏感性 ,就成为提高其放射治疗效果的重要途径。国内较新研究甘氨双唑钠对肺癌细胞株照射敏感性及配合肺癌患者应用γ刀治疗的放射增敏作用。方法　肺癌细胞系NCI2H446 和NCI2H596 用60Coγ射线照射,同时用或不用甘氨双唑钠配合,台盼蓝拒染法检测存活细胞存活率;绘制细胞生存曲线;应用γ刀治疗的临床各期肺癌患者36 例(A 组) ,其中男性23 例,女性13 例,年龄33～74 岁,中位年龄52 岁。所有患者均经痰细胞学检查、支气管镜刷检、穿刺活检或术后病理确诊为鳞癌19 例,腺癌12 例,大细胞未分化癌3 例,腺鳞癌2 例。临床分期Ⅲa7 例, Ⅲb10 例, Ⅳ13 例,治疗后复发6 例,治疗前静脉滴注甘氨双唑钠,同时随机选择单纯γ刀治疗未使用甘氨双唑钠者作为对照（B 组）其中男性22 例,女性8例,平均年龄55 岁,病理学证实鳞癌13 例,腺癌8例,大细胞未分化癌2 例。临床分期Ⅲa 8 例, Ⅲb11 例, Ⅳ7 例,治疗后复发4 例。1 个疗程结束后6 周评价疗效。结果　甘氨双唑钠可以显著增加肺癌细胞株对γ射线的敏感性,提高γ射线对肺癌细胞系的杀伤作用; 甘氨双唑钠配合γ刀治疗肺癌可显著增加疗效,两组总有效率(CR + PR) 分别为47.22 %和37.67 % ,抑瘤率分别为55.42 %和44.15 % ,差异有统计学意义( P <0.05) ,且与临床分期及病理类型无关( P > 0.05) 。结论：甘氨双唑钠对肺癌细胞株及肺癌患者的放射治疗有增敏作用,能显著提高放疗疗效,是一种良好的放射增敏剂[14]。
四、  治疗中晚期肝癌
较新中晚期肝癌介入治疗合并使用甘氨双唑钠的试验。22例肝癌患者中 , 采用Ｓｅｌｄｉｎｇｅｒ法穿刺插管 ,先做血管造影数字减影 (ＤＳＡ) ,然后经导管向供血动脉内注入稀释的甘氨双唑钠1200ｍｇ ,再注入与上次方案相同的化疗药。病人采取序贯疗法 ,以自身作对照。 2次介入治疗间隔 4～ 6周 ,间歇期不再使用增敏药物。如果增敏效果明显 ,4～ 6周后继续相同治疗。疗效观察：原发灶和转移灶变化情况 ,以影像学为判断标准 ;生存质量情况 ,以体力分级为标准 ;药物毒性反应 ,以生化指标和心电图的变化为标准。22例肝癌患者中 ,1 2例ＡＦＰ降至 <1 0 0ｎｇ/ｍｌ,6例下降5 0 %以上 ,2例轻度下降。其中 1例患原发性肝癌、肝硬化的病人 ,在动脉灌注加栓塞治疗后 ,肝内病灶明显缩小 ,但出现两肺转移。加用甘氨双唑钠配合化疗药物主动脉弓灌注治疗后 ,病灶明显缩小。连续治疗 2次后 ,肺内转移灶全部消失。全部病例血象、肝肾功能及心电图治疗前后无明显变化。细胞免疫功能治疗后较前明显改善。甘氨双唑钠治疗前后Ｔ细胞亚群的变化Ρ <0.01 ;各项指标与健康组比较Ρ <0.05[15-16]。
五、  展望
目前甘氨双唑钠合并放化疗治疗晚期乳腺癌、大肠癌、胃癌、卵巢癌等实体瘤的研究正在进行中，局部取得了较好的近期疗效，远期疗效和生存率的提高有待大样本临床试验的进一步验证。甘氨双唑钠有希望成为一种既能有效杀灭肿瘤乏氧细胞，又不增加对正常细胞毒性的药物，广泛的运用于临床治疗中晚期实体瘤。