临床必备：肿瘤患者维生素营养补充要点一文梳理（下）

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维生素具有重要生理功能，是酶构成、营养物质代谢、细胞生长等生理过程中必不可缺的微量营养素。

另外，越来越多的研究发现，多种维生素在肿瘤患者的康复和预后中也起着重要作用^[1]。但肿瘤患者常因多种临床状况引发维生素缺乏，预后也受到严重影响^[2-23]。因此及时发现维生素不足并合理补充维生素对于肿瘤患者的康复至关重要。

接上期内容，本期我们着重梳理维生素 D、E 和叶酸的作用以及临床补充办法。

一、多种维生素参与肿瘤的治疗和康复过程

维生素 D、E 和叶酸是肿瘤患者不可缺乏的重要维生素，缺乏可导致肿瘤发生率升高，并和肿瘤患者结局不良相关^[2-23]。

1.1 维生素 D

维生素 D 的主要生理功能包括参与钙磷代谢、细胞生长分化，调节免疫等。近年来，维生素 D 的抗肿瘤效应引起广泛关注。研究显示，维生素 D 是免疫系统调节因子，可增加肿瘤免疫原性，并可以调节转录因子，还具有促进抗炎反应的表观遗传效应^[2]。还有研究发现，维生素 D 可以抑制细胞增殖，促进细胞凋亡，抑制新生血管^[3]，因而与肿瘤的发生发展相关。

相关研究显示，维生素 D 缺乏和乳腺癌、卵巢癌、黑色素瘤、结直肠癌等肿瘤发病率升高相关^[2]。一项荟萃分析纳入 15 项观察研究，发现血液中高 25 羟基维生素 D 水平个体较低水平个体的卵巢癌发生风险降低 37%^[4]。一项挪威研究对 9 万余例参与者进行随访，发现维生素 D 摄入水平和结直肠癌发生风险呈负相关，和低摄入（＜ 10 μg）者相比，高摄入者（≥ 20 μg）的结直肠癌风险显著降低 17%^[5]。此外，维生素 D 缺乏还和更高的乳腺癌肿瘤级别相关^[6]。

维生素 D 摄入可影响抗肿瘤治疗疗效和患者预后。一项研究结果显示，抑制维生素 D 代谢酶 CYP24A1 表达可使细胞对顺铂和吉西他滨敏感性增加，CYP24A1 表达和乳腺癌患者总生存期（OS）显著降低相关^[7]。另外一项细胞研究发现，补充维生素 D 可抑制多发性骨髓瘤细胞增殖，并可克服硼替佐米耐药^[8]。还有一项荟萃分析纳入 52 项随机对照研究进行汇总分析，发现补充维生素 D 并不降低全因死亡率，但是可将癌症死亡风险降低 16%（图 1）^[9]。

图 1. 维生素 D 摄入可降低癌症死亡率^[9]

维生素 D 摄入还可改善肿瘤相关并发症，提高患者生活质量。多发性骨髓瘤患者常合并周围性神经病，一项前瞻性研究纳入 35 例维生素 D 不足多发性骨髓瘤患者，接受口服维生素 D3 治疗 6 个月，结果显示 37% 的患者周围性神经病得到改善^[10]。另外，肿瘤患者可出现不同程度的肿瘤相关性肌肉减少症，可直接导致恶液质。而维生素 D 缺乏是肌肉减少症的危险因素之一，补充维生素 D 可显著改善肌纤维量和肌肉细胞体积^[3]。还有研究显示，维生素 D 可改善肿瘤患者乏力症状，提高患者生活质量^[11]。此外，维生素 D 还有助于降低抗肿瘤治疗并发症发生率。一项研究纳入接受化放疗的头颈部癌患者，发现和血浆维生素 D 充足患者相比，维生素 D 不足患者黏膜炎和放射性皮炎的发生率显著升高，且血红蛋白和白细胞也有更低趋势^[12]，提示维生素 D 在治疗相关不良事件中的作用。

1.2 维生素 E

维生素 E 的主要作用包括抗氧化、抗炎，清除自由基，保护生物膜完整性，调节生物酶活性，提高免疫力等。近来研究发现，维生素 E还可能通过抗血管生成，维持 DNA 和蛋白质稳定，促凋亡活性和细胞周期调节等作用而发挥肿瘤化学预防作用^[13]。

一项病例对照研究显示，富含维生素 A、E 和硒的饮食和乳腺癌发病率降低相关，较低的血浆维生素 E 水平可使乳腺癌风险升高 2~3 倍^[14]。还有研究显示，抗氧化剂（维生素 E、维生素 C）可使乳腺癌患者死亡风险降低 18%，复发风险降低 22%^[15]。但是这些研究多使用多种维生素或膳食进行对比，是否归因为维生素 E 还需要更多研究来进行证实。

另外，维生素 E 在降低抗肿瘤治疗相关并发症发生率中具有重要作用。紫杉醇等化疗药物可引发周围神经病，一项前瞻性研究在接受紫杉醇化疗的患者中对比了维生素 E、乙酰左旋肉碱、谷氨酰胺和甲钴胺的作用，结果显示维生素 E 和甲钴胺在缓解感觉、运动和疼痛症状表现上优于乙酰左旋肉碱和谷氨酰胺（图 2）^[16]。一项在胃癌胃切除患者中开展的研究显示，胃癌术后患者维生素 E 水平降低，在低维生素 E 水平患者中，神经系统症状发生率显著升高^[17]。另外一项随机研究显示，维生素 E 和维生素 D 可改善他莫昔芬导致的阴道萎缩 ^[18]。

图 2. 维生素 E 可改善紫杉醇相关（A）感觉（B）运动（C）疼痛症状^[16]

1.3 叶酸

叶酸是一碳单位转移酶系的辅酶，参与嘌呤和嘧啶合成。氨基酸转化，血红蛋白和肾上腺素、胆碱等甲基化合物的合成。叶酸可参与 DNA 和 RNA 甲基化，当其代谢产物 S-腺苷蛋氨酸产生不足时，DNA CpG 岛甲基化降低，可影响抑癌基因和促癌基因表达。叶酸缺乏还可影响脱氧尿苷酸向脱氧胸苷酸的转化，而脱氧胸苷酸在 DNA 合成和修复中起到重要作用。因此叶酸在肿瘤发生中也起到作用^[19]。

研究显示，叶酸的较高摄入量和头颈部鳞癌、食管癌、胰腺癌和膀胱癌发生率降低相关^[19]。一项荟萃分析纳入 16 项前瞻性研究进行汇总分析，发现叶酸摄入和乳腺癌风险呈现 U 型相关性，和每日摄入量不足 153 μg 者相比，每日摄入 153~400 μg 叶酸者的乳腺癌风险显著降低，但是当摄入量超过 400 μg 时则无相关性（图 3）^[20]。还有研究探索剂量反应关系，发现每日每增加 100 μg 叶酸摄入，头颈部鳞癌风险降低 4.3%^[21]。但是也有研究显示叶酸摄入和乳腺癌风险无关^[22]。因此叶酸的肿瘤预防作用还需要更多前瞻性研究来进行确认。

图 3. 叶酸摄入和乳腺癌风险相关^[20]

叶酸还可用于培美曲塞等化疗药物不良反应防治。培美曲塞是目前的常用化疗药物，可通过抑制叶酸代谢途径中的酶而影响叶酸合成，引发血液学毒性。在培美曲塞化疗过程中，补充叶酸可降低不良反应发生而不影响疗效。这一保护作用也见于甲氨蝶呤等化疗药物^[23]。对于需要大剂量甲氨蝶呤化疗的患者，大剂量叶酸挽救治疗可防止严重致死性不良反应的出现。还有 Ⅰ 期研究显示，使用培美曲塞发生 Ⅳ 级血液学毒性时，静脉输注大剂量叶酸有助于逆转严重不良反应 ^[23]。

上述维生素的生理作用及抗肿瘤作用汇总，见表 1.

表 1. 维生素 D、E、叶酸作用^[2-23]

1.4 生物素、烟酰胺、核黄素

生物素、烟酰胺、核黄素均属于 B 组维生素，可作为氧化还原酶辅酶参与氧化还原过程，参与蛋白、脂类和糖的合成，在新陈代谢、DNA 修复和神经系统中发挥重要作用。

越来越多研究发现，这些 B 族维生素在肿瘤发生和治疗中可能也具有作用。例如核黄素是黄素腺嘌呤二核苷酸的前体，参与 DNA 甲基化。维生素 B 族缺乏可导致体内同型半胱氨酸水平升高，而高同型半胱氨酸可导致乳腺癌等肿瘤细胞增殖率升高，并对细胞产生氧化损伤^[24]。有研究显示血浆中高核黄素水平和绝经前女性乳腺癌风险显著降低相关（最高和最低四象限相比 RR 0.45，P = 0.021）^[24]。已经有 Ⅲ 期研究证实，烟酰胺对于非黑色素瘤皮肤癌的化学预防作用，烟酰胺还可协同放疗治疗头颈部癌^[25]。

综上，维生素缺乏和肿瘤发生发展及治疗和预后相关。研究发现，营养不良可导致肿瘤发生率升高，并可增加抗肿瘤治疗不良反应，降低化疗耐受性，导致治疗剂量不足，损害治疗药物吸收，降低治疗效果，增加感染等并发症发生率，进而升高肿瘤患者死亡率^[26]。因此，及时发现和纠正肿瘤患者营养不佳状态对于改善患者的生存和预后具有重要意义。

二、肿瘤患者维生素缺乏比例高，不利于预后及康复

维生素缺乏的原因包括摄入减少或需求量增加。肿瘤患者存在摄入量减少，吸收功能下降，或呕吐、腹泻、肠瘘等造成排出增加，以及应激、炎症、自由基生成增加导致消耗及需求增加等临床状况，均可导致维生素缺乏^[1]。

一项研究评估了头颈部肿瘤患者的微量营养状况，发现在不使用强化补充剂的情况下，在基线、治疗后和随访中的任何时间点，大多数患者存在维生素 D、E、C、叶酸和镁摄入不足^[27]。一项在儿童肿瘤患者中的调查发现，96% 的患者存在 ≥ 1 种微量营养素缺乏，≥39% 的患者存在 ≥ 3 种微量营养素缺乏，缺乏种类包括维生素 C、D、A、锌等^[26]。因此，肿瘤患者的维生素缺乏可能是较为普遍的现象，不容小觑。

但目前临床对维生素的补充缺乏足够重视。调查发现，我国静脉营养处方中维生素规范使用的比例偏低，仅 46.27% 的处方添加了指南共识推荐使用的 12 种或 13 种复合维生素^[28]，添加复合维生素的观念不足，成为需要关注的临床问题。

三、肿瘤患者应均衡膳食，必要时通过肠外营养补充复合维生素

对于进食正常的肿瘤患者，膳食可作为补充维生素的良好来源。应注意膳食均衡，饮食多样，合理搭配，避免维生素缺乏。

对于饮食不足的患者，《中国临床肿瘤学会（CSCO）恶性肿瘤患者营养治疗指南 2024》推荐使用肠内营养进行维生素补充（Ⅰ 级）^[29]。肠内营养制剂也应包括多种维生素和微量元素^[1]。

如果经口进食 + 肠内营养仍不能满足机体需要或肠内营养不可行时，CSCO 指南推荐使用肠外营养进行补充（Ⅰ 级）。肠外营养在围手术期、放化疗期、终末期肿瘤及严重营养不良患者的营养治疗中起到重要作用^[29]。

不过，我国肠外营养处方广泛存在复合维生素处方不足的情况^[28]。《中国成人患者肠外肠内营养临床应用指南（2023版）》指出，肠外营养处方中应添加常规剂量的多种维生素和微量元素和电解质，并需要考虑维生素稳定性（证据 C，强推荐，99.6%）^[30]。

《中国成人患者微营养素临床应用指南（2024版）》同样建议营养治疗的同时常规补充微量元素，一般应包括 12 或 13 种维生素和多种微量元素（证据D，强推荐，99.4%）。多种微量元素及复合维生素制剂可满足基本至中度需求，避免了绝大部分缺乏症状及体征的出现，同时具有良好的安全性^[31]。

剂型选择方面，注射用 12 种复合维生素含有必须水溶性和脂溶性维生素，在同一瓶中稳定性较好，是《维生素制剂临床应用专家共识.》推荐应用的静脉复合维生素^[1]。

四、小结

由于肿瘤患者存在多种临床状况，因此常存在维生素缺乏。维生素 D、E、叶酸等缺乏可导致抗肿瘤治疗耐受性更差，不良事件增多，并对预后具有不利影响。目前我国已发表多部营养指南共识，强调临床应重视补充维生素，如果经口进食 + 肠内营养仍不能满足机体需要或肠内营养不可行时，推荐通过肠外营养补充复合维生素。

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