每日毅讯 | NEJM：Ziltivekimab显著降低炎症指标却未减少心血管事件
动脉粥样硬化是一种炎症性疾病，这一理念由来已久。白细胞介素-6（IL-6）是炎症级联反应中的核心细胞因子，并调控肝脏合成 C 反应蛋白（CRP）。既往 CANTOS 试验曾显示，IL-1β 单抗 canakinumab 可在降低炎症的同时减少心血管事件，但以感染风险增加为代价。而直接中和 IL-6 则被视为更为精准的抗炎靶点，II 期 RESCUE 试验亦已证实 ziltivekimab 可剂量依赖性地大幅降低 CRP。在合并动脉粥样硬化性心血管病（ASCVD）、慢性肾脏病（CKD）与系统性炎症（hsCRP≥2 mg/L）的高危人群中，ziltivekimab 能否切实降低心血管事件，一直是悬而未决的关键问题。近日美国AHA年会及NEJM杂志同期发布的ZEUS 试验对此给出了答案。
本研究为一项跨国、双盲、随机、安慰剂对照试验，纳入已确诊动脉粥样硬化性心血管疾病、慢性肾脏病和心血管炎症（定义为高敏C反应蛋白［CRP］≥2 mg/L）的成人。患者按1:1随机分配至接受皮下ziltivekimab（15 mg，每月一次）或安慰剂。主要疗效终点为3点主要不良心血管事件（MACE），包括心血管原因死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中。
研究结果显示：全分析人群共纳入6376例患者：3184例分配至ziltivekimab组，3192例至安慰剂组。患者平均年龄69.4岁，27.5%为女性。24个月时，与安慰剂组相比，ziltivekimab组患者炎症生物标志物水平中位百分比变化的组间差异为：游离白细胞介素-6为−76个百分点，高敏CRP为−64个百分点。在中位33个月随访期间，ziltivekimab组561例（17.6%）和安慰剂组565例（17.7%）发生主要终点事件（HR：0.99；95% CI：0.88–1.11；P=0.84）。严重不良事件在ziltivekimab组发生54.6%，安慰剂组54.8%；严重感染分别发生20.4%和17.9%。
「毅讯点评」
ZEUS 试验作为迄今规模最大的抗炎硬终点结局试验，ziltivekimab 完美地完成了其药理使命，患者游离 IL-6 被中和、hsCRP 大幅下降 64 个百分点。然而，抗炎作用并没有带来心血管事件的显著下降，主要终点 MACE 的风险比却定格在 0.99，心血管事件发生率几乎与安慰剂完全重合（17.6% vs 17.7%）。这一生物标志物显著改善而临床结局无效的鲜明反差，对动脉粥样硬化的炎症假说构成了重大挑战。该结果提示，即便精准而强力地抑制 IL-6 并降低 CRP，也未必能转化为临床获益，炎症与心血管事件之间的因果链条远比降 CRP 即获益这一朴素外推复杂得多。此前 CANTOS 试验（IL-1β 单抗）虽显示获益，但幅度有限且以感染增加为代价。ZEUS 的阴性结果也说明，IL-6 配体中和与 IL-1β 阻断在动脉粥样硬化病理中的角色并不等同，或说明在已强化他汀、广泛采用其他二级预防药物的当代背景下，抗炎获益有限。此外，严重感染在 ziltivekimab 组呈现数值上的增加，也再次提醒抗炎干预始终伴随免疫抑制的代价。本研究也进一步为抗炎治疗提供了方向，全身抗炎或许很难实现即安全又有效的结果，局部靶向的抗炎策略或许是一个方向。另一方面，通过Lp(a)和CRP的失利，我们不能再盯着那些指标来入手，单纯地以为降低了指标就等于带来了获益，我们应该更注重在机制上药物能否斩断病理反应链条，并不会引发回补机制。后续在抗炎路上，研究者仍然是任重道远。
