每日毅讯 | AJPC：血脂不达标起始依洛尤单抗，比依折麦布风险降低20%

对动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）患者，他汀是降脂治疗的基石。但相当一部分患者单用他汀达不到 LDL-C 目标水平，比如LDL-C<1.8mmol/L。此时指南给出了两条主流的加药路径：依折麦布（ezetimibe，抑制肠道胆固醇吸收，LDL-C 降幅约 20%）与 PCSK9 抑制剂（如依洛尤单抗 evolocumab，LDL-C 降幅可达 60% 以上）。两者都被随机试验证实能降低心血管事件，但彼此之间从未有过头对头的结局比较。临床医生选择该先加哪个时，只能依靠间接比较，降幅更大、价格更高的 PCSK9 抑制剂是否真的能带来比依折麦布更多的事件获益，一直未被证明。随机头对头试验成本高昂、周期漫长，因此利用大规模真实世界数据、以主动对照设计来填补这一空白是可行的方案。近期，Yale团队完成的这项研究发表于 American Journal of Preventive Cardiology杂志，用目标试验模拟框架给出了一个可供参考的答案。

本研究利用美国Komodo Health Healthcare Map数据库，开展一项活性对照、新使用者队列、目标试验模拟研究，纳入2017—2024年期间启动evolocumab或ezetimibe治疗且既往使用过他汀的ASCVD患者。随访持续至2026年6月。研究者采用治疗和 informative censoring 的逆概率加权，估计各治疗组4年致死性或非致死性MI的累积风险，并采用纳入基线LDL-C（可获得时）并考虑基线LDL-C缺失（不可获得时）的风险比（HR）估计方法比较风险。

研究结果显示：队列包括64 421例evolocumab启动者和479 682例ezetimibe启动者。加权后，所有基线协变量均平衡（标准化均数差<0.1）。在基线LDL-C可获得的患者中（占队列41.4%），evolocumab组加权4年致死性或非致死性MI累积风险为5.88%（95% CI：4.77%–7.00%），ezetimibe组为7.76%（95% CI：7.31%–8.20%）。在整个研究队列中，启动evolocumab与启动ezetimibe相比，致死性或非致死性MI发生率更低（HR=0.80；95% CI：0.70–0.91）。

「毅讯点评」

本研究用 54 万人的真实世界数据证明，他汀降脂未达标背景下，加PCSK9抑制剂对比加依折麦布抗，患者4年心肌梗死风险低 20%（5.88% vs 7.76%）。本研究结果与既往 PCSK9i 随机试验（FOURIER、ODYSSEY OUTCOMES）一致，也符合"LDL-C 降得越低、事件越少"的剂量-效应逻辑。毕竟依洛尤单抗的降幅本身就是依折麦布的两到三倍。然而，本研究属于观察性研究，不是随机试验。尽管用上了目标试验模拟、逆概率加权、主动对照这些校正的方法，但是残余混杂依然无法根除。最典型的是适应证混杂的反向作用，比如真实世界里医生往往把依洛尤单抗开给更重、更难治、风险更高的患者（家族性高胆固醇血症、反复事件、极高 LDL-C），如果存在这种病情更重者用更强药的分配，那么 0.80 的 HR 反而可能是被低估的获益。反之，若处方偏向更年轻、更规范随访、更能负担高价药的人群，则效果可能被高估。此外，患者中有基线 LDL-C数据的只有41.4%，这意味着超过一半的患者无法直接验证，存在选择偏移。因此，这项研究不改变指南的推荐顺序，但可以帮助我们作为临床决策的考量之一。在 ASCVD 二级预防中，当患者他汀治疗后 LDL-C 仍显著高于目标、或属于极高危人群时，若经济可及，直接选择降幅更大的 PCSK9 抑制剂而非先试依折麦布，可能有额外的事件获益。最终，这个"头对头"问题仍需要一个真正的随机试验来一锤定音。

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