胡乱治？越治越难治!

患者，男，74岁，入院时间：2025年3月18日

主诉:慢性咳嗽、咳痰、喘气2月余，加重伴发热1月余

现病史:患者2月余前无明显诱因出现咳嗽，阵发性，咳少许白黏痰，伴胸闷、气短，活动后为甚，起初无发热，无咯血、胸痛、心悸等其他不适，未予重视及治疗。1月余前无明显诱因出现发热，体温最高达39.7℃，伴畏寒、乏力、纳差明显，咳嗽、喘气进一步加重，静息休息状态下即感喘气不适。为求诊治，于2025.2.17-2.26于地级市中心医院住院，查胸部CT提示双肺多发斑片影，左下肺为甚，双肺多发结节，伴部分可见空洞形成，双肺支气管扩张，食管下段旁脂肪影，不排除食道裂孔疝，升主动脉稍增宽，心脏稍大，主动脉及冠脉管壁钙化，胆囊结石，左侧肾脏结石。予以抗感染（头孢唑肟 2.0 bid*5天，后调整为哌拉西林他唑巴坦4.5g q8h）、抗病毒（更昔洛韦、奥司他韦）、激素抗炎（甲强龙 40mg 2.17-2.24）、祛痰、雾化、营养支持等治疗，症状改善不理想。遂于2.27-3.5转武汉上级医院，完善支气管镜，BALF NGS检出结核分枝杆菌 6序列，黄曲霉 11序列、小韦荣球菌 663序列、缓症链球菌 631序列、人类疱疹病毒7型 4序列，BALF X-pert阴性，BALF呼吸道病原学13项均为阴性，BALF培养级血培养均为阴性，治疗不详，仍反复发热，考虑结核，于2025.3.5-3.18转当地市结核病专科医院，于3.6起抗结核（HRELfx，3.10加PZA，因呕吐、仍发热，3.14停Lfx调整为Mfx并加AK，方案调整为HREMfxAk）等治疗，患者仍反复发热，伴恶心、呕吐、乏力、纳差，胸闷、呼吸困难明显，伴胸痛，无心悸，无咯血，无端坐呼吸及下肢浮肿，可平卧入睡，治疗效果欠佳联系转诊至我科。

起病以来，精神、食欲、睡眠差，大小便正常，体力体重较前明显下降，近期体重下降约7kg。

既往史:1976年曾患肺结核，曾抗结核治疗1月停药，具体不详。其子曾患肺结核。高血压病20余年，血压最高180/120mmHg，目前口服降压药物治疗，具体不详。否认冠心病、糖尿病等其他慢性病史，否认肝炎等其他传染病史，否认手术、外伤、输血史，否认食物及药物过敏史，吸烟50年，平均5-6支/天，戒烟2月，饮酒50年，平均1-2两/天，戒酒2月。

体格检查:体温36.7℃,脉搏87次/分,呼吸25次/分,血压158/108mmHg。氧饱和度84%。神志清楚，精神萎靡，扶入病房，呼吸急促，全身皮肤粘膜无黄染及出血点，浅表淋巴结未触及肿大，口唇紫绀，颈软，胸廓无畸形，双肺叩诊呈清音，听诊左下肺呼吸音低，余肺呼吸音粗，双肺可闻及少许湿性啰音，心律齐，未闻及病理性杂音，腹软，无压痛及反跳痛，双下肢无水肿。

辅助检查:2025.02.17-02.26当地市中心医院出院小结:2025-02-17CT平扫-胸部影像所见意见:1.双肺感染:左下肺为甚:2.双肺多发结节，部分空洞形成;3.双肺支气管扩张。左侧胸腔少量积液;4.食管下段旁脂肪影，不排除食道裂孔疝;5.升主动脉稍增宽;心脏稍大;6.主动脉及冠脉管壁钙化;7.胆囊结石;8.左侧肾脏结石。流感病毒抗原检测:阴性。新冠病毒核酸RNA阴性。2025-02-20痰细菌(一般细菌念珠菌嗜血杆菌)培养:阴性，痰培养阴性。CRP81.46mg/L↑;血常规 WBC 19.35*10^9/L↑;N 16.5*110^9/L↑;N 85.30%↑: 血气分析：P02 58mmHg、PC02 31.4mmg(鼻导管吸氧5L/min)。支原体衣原体IgM阴性。PCT 0.23ng/m1。心脏彩超提示:升主动脉增宽;2.左房增大;3.主动脉瓣钙化并少量反流。2.23胸部CT示:双肺感染;左下肺为甚;较前(2025-2-17)范围增大双肺多发结节，部分空洞形成。双肺支气管扩张。双侧胸腔积液，较前增多;食管下段旁脂肪影，不排除食道裂孔疝。升主动脉稍增宽;心脏稍大;主动脉及冠脉管壁钙化;胆结石。左侧肾脏结石。

2025.02.27-03.05武汉上级医院出院小结住院资料：2025.02.26颅脑、上腹部、下腹部平扫及三维CT肺纵隔平扫与三维重建:横断面冠状面矢状面检查所见:1.双侧大脑半球及脑于多发腔隙性脑梗塞可能，脑萎缩，必要时MR检查;双侧筛窦及右侧上颌实炎;2.右肺下叶及左肺多发片状实变影，内见支气管走行，考虑感染性病变可能，建议治疗后复查;双肺间质性病变;双肺多发直径2-6mm实性结节，建议随诊复查;左侧胸腔少量积液，右侧叶间裂包裹性积液，双肺节段性不张;主动脉及冠脉粥样硬化表现;3.胆囊多发结石，大者长径22m;双肾多发结石，大者长径7mm;左肾低密度灶，直径5mm，必要时增强检查;肝胰脾肾上腺未见明显异常密度影:4.胃肠道未见明显梗阻及穿孔征象，腹腔及腹膜后未见明显肿大淋巴结。2025.2.28血常规:WBC 13.01*109/L↑、RBC 3.19*10 12/L↓、Hb 102g/L↓、N 82.9%↑；CRP 150.74mg/L↑;凝血功能:PT15.0sect、INR 1.24、PTA 76%1、APTT 44.4sec1、FIB 6.24g/L↑，D-二聚体 2.14mg/L↑。心电图示:1.窦性心律;2.偶发房性早搏伴室内差异性传导。2025.03.01T-SPOT(+)。2025-03-03支气管镜检查所见:声门活跃，隆突锐利。镜下见双肺支气管黏膜充血，以左肺下叶更为显著，各叶段支气管管腔通畅，未见出血、新生物等异常。结合肺部影像学提示于左肺下叶支气管腔内收集生理盐水冲洗液，标本送NGS、X-Pert、GM、呼吸道病原学13项、细胞学及病原学培养检查。检查结论:双肺支气管黏膜充血，以左肺下叶更为显著。微远基因(患者手机提供):2025.03.03肺泡灌洗液tNGS示:结核分枝杆菌(序列数6 相对丰度0.1%)、黄曲霉复合群(序列数11相对丰度24.7%)、小韦荣球菌(序列数663相对丰度1.5%)、缓症链球菌(序列数631相对丰度13.1%)、人类疱疹病毒7型(序列数4 相对丰度30.7%)。2025.03.03纤支镜灌洗液GenXpert:结核分枝杆菌DNA阴性;灌洗液呼吸道病原学13项均阴性。2025.03.04痰真菌培养及鉴定:未检出真菌;血需菌培养:培养四天无细菌生长;痰细菌培养结果:未检出流感嗜血杆菌;灌洗液结核菌涂片(-)。入院随机血糖5.5mmol/L。

2025.3.5-3.18当地市结核病专科医院资料：2025.03.05心电图示:1.窦性心动过缓伴偶发房性早搏；2.心电轴轻度左偏。2025-03-06 血液分析血常规:WBC17.50*10~9/L↑，N 87.5%↑，Hb110g/L↓；CRP22.70mg/L↑;D-Dimer 3.19μg/mL↑；ESR 66mm/h↑；肝功能:GGT 65.5 U/L↑，ALB 29.4 g/L↓，CEA 1.61ng/ml；痰STB阴性。痰TB-DNA阴性。2025.03.8 EC 皮试20*15m。2025.03.10胸部(平扫)-胸部:双侧胸廓对称，透亮度减低。双肺纹理增多以胸膜下为甚，呈网格影，密度不均，边缘模糊，夹杂斑片状、磨玻璃样高密度影。双肺上叶尖段及后段见结节影、斑片影及条索影，密度不均，边缘不清，内见空洞影，局部见胸膜牵拉。纵隔窗:左背侧胸壁弧形液性低密度影。双肺尖胸膜增厚，双肺上叶见斑片状软组织密度影，内见“空气支气管征”，局部见胸膜牵拉。右主支气管后方含气囊肿。纵隔见增大淋巴影，短径约9m。心影及血管壁见高密度影。胸椎骨质不同程度增生。所示层面:胆囊内数个团状致密影，大小约33mx19m。2025.03.12支气管镜示:会厌光滑，声带活动自如;隆突锐利，活动良好。气管通畅，粘完整光滑，软骨环清晰，双肺支气管粘膜苍白，可见广泛纵行皱襞形成，右肺主支气管开口可见异常支气管开口，其远端闭塞，右中间支气管右侧可见异常支气管开口，余肺支气管管腔通畅，气管及双肺支气管腔内可见较大量白色稀薄分泌物。诊断结论:1.气管及双肺支气管慢性炎性改变；2.右主及右中间段支气管异常开口。BALF STB、GenXpert/RIF 阴性。BALF普培及真菌培养均为阴性。

入院后检查（3.18后）：血气分析（FiO2 35%）：PH 7.50 ↑、pCO2 35.00 mmHg、pO2 86.00 mmHg、HCO3 27.30 mmol/L ↑、TCO2 28.40 mmol/L ↑、BE(B) 4.10 ↑、SO2 97.00 %。 血常规：WBC 10.84×10^9/L ↑、Hb 108.00 g/L ↓、NEU# 8.22×10^9/L ↑。生化20项：ALB 29.3 g/L ↓、UA 482 μmol/L ↑ESR 103.00 mm/h ↑，PCT 0.06 ng/ml ↑，hs-CRP 67.28 mg/L ↑。铁蛋白 559.20 ng/ml ↑，IL-6 1228.00 pg/ml ↑。心肌酶及BNP正常。凝血全套：FIB 5.45 g/L ↑。D-Dimer 0.82 mg/L ↑。心电图;1.窦性心律 2.正常心电图。尿液分析：BLD 1+ ↑。2025-隐球菌荚膜抗原阴性。双下肢深静脉超声未见明显异常。双侧胸腔彩超：双侧胸腔少量积液。

抗核抗体谱：ANA弱阳性余阴性。ANCA谱阴性。曲霉菌IgG抗体检测： 阴性(-)。支气管镜提示支气管慢性炎症，BF 抗酸阴性，TB-DNA阴性，TB-RNA阴性，Xpert阴性，tNGS阴性，普培阴性，真菌培养影像，Gm阴性，细胞学不少中性粒细胞，少许纤毛柱状上皮细胞。

外院2025年3月10日胸部CT：

2025年3月24日胸部HRCT增强扫描

1.老年男性，病程2月，咳嗽，高热1月伴呼吸困难

2.既往曾患肺结核，有高血压病史

3.体格检查入院时SPO2 84% 血压高，呼吸急促，精神极差，扶入病房，左下肺呼吸音稍低，双肺少许啰音。

4.实验室检查：炎症指标WBC、N、CRP、ESR、PCT等均明显升高，且抗感染炎症指标下降不明显；血气分析提示I型呼衰；T-SPOT及EC皮试阳性；BF NGS在武汉上级医院检出Mtb 6序列、曲霉及缓征链球菌；其余未见明显异常阳性结果

5.2.17胸部CT双肺感染，左下为主，伴左侧少量胸腔积液，双肺多发结节伴空洞；2.23胸部CT范围增大（未能拍照保留较遗憾）；2.26胸部CT右肺下叶、左肺多发实变多考虑感染性疾病，双肺间质性病变，左侧少量积液；3.10胸部CT双上肺少许结节伴钙化，纤维条索影，右下肺及左肺胸膜下为主多发实变伴磨玻璃影，结节影，可见支气管气相，左侧胸腔少量积液。3.24胸部CT较3.10胸部CT比左下肺病变较前好转，右上肺新增胸膜下为主的斑片状实变伴磨玻璃影。胸腔积液较前有吸收。病变呈游走性改变。

6.经过抗感染、抗病毒、抗结核等综合治疗，患者症状无缓解，病情逐步加重。

分析：

1.患者老年高龄，病情重，症状重，咳嗽，伴高热及呼吸困难，进展快，伴肺部阴影，历经多家医院治疗效果差。我们从发热伴肺部阴影诊断及鉴别诊断出发：

根据我国发热伴肺部阴影专家共识，首先需区分感染与肺感染，我们需要根据病史、体格检查、血液等标志物检测来进行分析。患者初诊时老年人、咳嗽、咳痰、发热、呼吸困难症状，胸部CT显示肺部浸润影，斑片状实变影为主，炎症指标WBC显著升高，中性粒细胞为主，CRP及ESR显著升高，PCT升高等均支持肺部感染性疾病。考虑感染性疾病则需区分原发肺部感染还是肺外感染累及肺部，从病情分析如考虑感染性疾病应为原发肺部感染。此时我们需评估患者严重程度，患者出现呼吸衰竭，提示病情危重。需及时评估可能性病原体及经验性治疗，同时完善病原学检测及时针对性治疗。患者经历多家医院经验性抗感染治疗，包含三代头孢及含酶抑制剂抗生素，抗病毒药物等治疗效果欠佳，同时积极完善病原学检测，免疫学检测提示T-SPOT及EC阳性提示结核感染，BF tNGS检出Mtb、黄曲霉、小韦荣球菌及缓征链球菌，后综合分析诊断肺结核，但给予强有力抗结核治疗近2周仍然反复发热，症状无好转。

2.初诊考虑肺感染性疾病，经反复抗感染、抗病毒、抗结核治疗无效时我们需要进一步分析肺感染性疾病诊断是否有误？病原体仍然未覆盖（真菌感染？）？是否耐药？

3.首先分析诊断是否有误？患者病程长达2月，发热时间长，经过常规抗感染、抗病毒、抗结核治疗效果欠佳，考虑感染性疾病可能性小。按发热伴肺部阴影专家共识，非感染性疾病需区分气腔/肺实质病变为主、以肺血管病变为主、以肺间质病变为主三个方向分析。伴发热常有隐源性机化性肺炎、嗜酸性粒细胞肺炎、过敏性肺炎等及ACA相关性血管炎、结缔组织相关性间质性肺疾病等。患者发热超过3周，从发热待查角度非感染性疾病需要考虑肿瘤学疾病及非感染非肿瘤性疾病，肿瘤性疾病主要需要筛查淋巴瘤及血液系统肿瘤，而非感染非肿瘤性疾病需要考虑结缔组织相关性疾病及血管炎等。

4.我们再仔细分析患者胸部HRCT及变化。患者胸部CT分布仍然有胸膜下分布为主的特征，形态学主要以实变为主伴磨玻璃影，实变内可见支气管气相，增强有强化，伴随征象为左侧少量胸腔积液，变化特征是抗感染后双下肺病变似乎有吸收，右上肺胸膜下新增实变影，整体体现“游走性特征”

总结胸部CT有两个特征：1.胸膜下分布为主的多发实变伴磨玻璃影，2.“游走性”特征

我们从胸膜下分布为主的多发实变伴磨玻璃影曾多次分享过此类影像学需首先考虑三类疾病谱：1）肺隐球菌病；2）隐源性机化性肺炎；3）淋巴瘤

而从游走性肺部阴影出发我们需要考虑1）感染性疾病：病毒性肺炎、肺炎支原体肺炎、军团菌肺炎、ABPA、金葡菌肺炎、寄生虫感染、反复吸入性肺炎；2）非感染性疾病：隐源性机化性肺炎、过敏性肺炎、EGPA、PAP等

6.从上述分析结合患者影像学特征需首先锁定机化性肺炎初步诊断，我们再看看机化性肺炎影像学表现：

上述OP影像学特征，患者是符合OP的影像学表现的，患者再次来我院时高热伴呼吸衰竭，根据患者既往用药史，反复问诊第一次住院时曾有短期激素使用史，当时对激素较敏感，但停药后发热反复，进一步佐证OP诊断（尤其是合并胸腔积液的OP还是少见）。

故入院后初步诊断COP 给与甲强龙40mg治疗，合并呼吸衰竭给与经鼻高流量氧疗，同时积极排查其他病因及特殊感染以及寻找时机获取病理核实COP诊断，临床上COP除了可表现发热及呼吸困难，炎症指标如WBC N ESR CRP可升高。

1）结核排查：患者既往曾患肺结核，胸部CT双上肺尖少许纤维条索影，左上肺结节伴钙化，以增殖灶为主，考虑非活动性肺结核，T-SPOT阳性及EC强阳性分析与既往患肺结核有关，余肺病变考虑机化性肺炎与结核影像学不相符，患者外院BF NGS检出Mtb 6序列，序列数较少，且在当地规范抗结核治疗半月余无效，分析活动性肺结核可能性小，可待病情相对稳定再复核肺结核诊断及待培养结果以及动态观察病变变化进一步核实肺结核诊断，目前考虑老年患者，非活动性肺结核可能性大，服药不良反应多暂停抗结核治疗。

2）真菌感染：患者胸膜下实变伴磨玻璃影需考虑肺隐球菌病，入院后积极安排隐球菌荚膜抗原阴性初步排除肺隐球菌病（当然隐球菌荚膜抗原敏感性仅80%左右，后续可有条件行肺活检进一步明确）；患者曾BF NGS检出黄曲霉11序列，序列数较少，影像学上IPA不太相符合，后续可进一步复查气管镜BF GM及曲霉核酸进一步核实，另外由于患者胸部影像学具有游走性特征，常规需筛查ABPA（但患者影像学不符合ABPA典型特征）

3）.结缔组织疾病及血管炎：长期发热患者需常规排查，完善ENA谱仅ANA弱阳性意义有限，ANCA阴性不支持血管炎（当然也有少见的ANCA阴性相关性血管炎）

4）.淋巴瘤：长期发热，胸膜下实变，需要鉴别，有待肺病理

5）.肺炎型肺癌：长时间不吸收的肺实变伴磨玻璃影需考虑，尤其是合并胸腔积液，但患者发热，一般肺炎型肺癌发热少（可合并感染发热），且常伴有大量泡沫痰

7.根据上述分析诊疗计划 1）激素治疗 2）同时完善隐球菌荚膜抗原、ABPA、ENA、ANCA等检查，待病情好转后拟安排活检明确诊断。活检方式有经支气管镜冷冻肺活检或经皮肺穿刺活检。考虑到患者曾外院BF 检出Mtb及曲霉，有必要再复核BF Mtb及曲霉情况，最终选择待患者病情稳定后行支气管镜 BF完善结核、真菌等病原学检测，同时行冷冻肺活检。

8.患者经甲强龙 40mg /d后无发热，呼吸困难逐步缓解，经鼻高流量参数逐步下降，病情允许下于2025.3.26行支气管镜冷冻肺活检：

3.27活检病理考虑机化性肺炎

同时支气管镜BF tNGS未检出病原体，未检出Mtb、曲霉、隐球菌等，BF Xpert及TBDNA均阴性，BF Gm阴性，普培阴性，真菌培养阴性。

根据临床、影像学、病理及我院病原学结果进一步考虑机化性肺炎，坚持激素治疗，缓慢减量

同步汇报ABPA结果提示总IgE 1558ku/l，烟曲霉特异性IgE1.65KU/L 均显著升高

患者为ABPA?我们看ABPA诊断标准：

ABPA诊断必要条件是达到的，但其他条件有有些牵强，基础疾病COPD也说得过去（长期吸烟）；其他条件影像学表现可见实变及游走性改变，但根据病理描述这些游走性改变的实变是不符合ABPA的。考虑ABPA为血清型？可能存在些争议。

最终诊断：1.机化性肺炎 2.ABPA（血清型？）

治疗：按OP给予激素治疗并缓慢减量，由于烟曲霉特异性IgE升高及总IgE升高，加用伏立康唑治疗。

患者经治疗后发热及呼吸困难完全缓解，脱氧出院，治疗1月后复查胸部CT双肺病变显著吸收。

左2025年3月24日胸部CT  右2025年4月29日胸部CT