高血压患者三酰甘油葡萄糖体质量指数与夜间高血压的相关性分析
夜间高血压通常指测试对象的24 h动态血压监测（ambulator blood pressure monitoring，ABPM）结果中夜间平均收缩压≥120 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和/或夜间平均舒张压≥70 mmHg的一种特殊高血压类型［1］。ABPM作为诊断夜间高血压的“金标准”，不仅尽可能地排除了诊室血压测量环境、测量方式等外在因素的影响，还能显示人体在不同环境、不同状态下的全天血压水平［2］，目前国内尚缺乏对夜间高血压患病人数流行病学的统计结果［3］，但国内外多项夜间高血压检出率的相关研究均得出相似的结果：诊室高血压人群中一半以上存在夜间高血压［4-5］。因此找到一种更为简便有效的夜间高血压患病风险的预测指标，识别出夜间高血压的高危人群，提高夜间高血压的检出率、提前预防夜间高血压的“时间窗”具有较高的临床实际应用价值。研究证实多种胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）标志物均与夜间高血压的发生风险呈正向关联［6］。三酰甘油葡萄糖体质量指数（TyG-BMI）已被研究证实与IR存在相关性，是反映IR的一种简便、可靠、可重复性强的新型测量指标，并且其与高血压的关联性也得到了证实［7］。本研究收集了华北理工大学附属医院原发性高血压就诊患者的一般资料、部分实验室检查指标及动态血压数据，分析高血压患者TyG-BMI指数与夜间动态血压参数及夜间高血压的相关性。
1 对象与方法
1.1 研究对象
选择2022年6月—2023年10月于华北理工大学附属医院行ABPM且病例资料完整的原发性高血压患者396例作为研究对象。纳入标准：（1）年龄≥18岁；（2）符合《中国高血压防治指南2018年修订版》［8］中原发性高血压诊断标准；（3）同意参加本研究并签署知情同意书。排除标准：（1）继发性高血压；（2）妊娠期高血压；（3）合并严重感染、贫血、心脏瓣膜病、心肌病、严重肝肾功能异常、甲状腺功能异常、慢性阻塞性肺疾病、恶性肿瘤等可能引起血压变化的疾病。本研究通过华北理工大学附属医院伦理委员会批准（伦理审批号：20231011021）。
1.2 分组
将患者按TyG-BMI指数四分位数分为Q1组（TyG-BMI指数≤168.96，n=99）、Q2组（TyG-BMI指数168.97~193.39，n=99）、Q3组（TyG-BMI指数193.40~213.98，n=99）、Q4组（TyG-BMI指数>213.98，n=99）。
1.3 资料收集
1.3.1 临床基本资料：包括年龄、性别、BMI、受教育程度、吸烟、饮酒、体育锻炼、打鼾、失眠、焦虑状态、是否规律服用降压药物及服药情况、基础疾病患病情况［慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）、冠状动脉粥样硬化性心脏病（coronary artery disease，CAD）、脑卒中（cerebralvascular accident，CVA）、糖尿病］等临床基本资料。
1.3.2 实验室检查指标：选取患者入院后首日或次日空腹状态下抽取肘静脉血5 mL用于化验空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）、三酰甘油（triglyceride，TG）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein，LDL-C），化验结果均由华北理工大学附属医院检验科医师应用经过校正的全自动生化分析仪测定得出。
1.3.3 ABPM：使用已经校准及国际认证的星脉WBP-02系列标准动态血压仪进行测量，日间（7：30—21：00）每30 min测量1次，夜间（21：00—7：30）每小时测量1次，保证24 h测量期间每小时至少有1次血压读数，并保证日间有效读数≥10次，夜间有效读数≥7次，整体有效读数≥70%。收集日间、夜间及全天的收缩压、舒张压，并采集夜间收缩压下降率、夜间舒张压下降率、收缩压标准差、舒张压标准差。
1.4 相关定义及诊断标准
吸烟定义每天至少吸1支烟，连续1年以上。饮酒定义为连续1年以上，每周至少饮酒200 mL（酒精含量≥50%）。失眠定义为阿森斯失眠量表评定总分≥4分［9］。焦虑状态定义为广泛性焦虑障碍量表（GAD-7）评分≥5分［10］。规律服用降压药定义为近3个月服药天数比例（PDC）≥80%。PDC是一个连续变量，≥80%被认为服药依从性较好，定义为整个周期内提供的药物天数除以周期内的天数期间更换了药物，但被另一种降压药覆盖被认为在更换药物期间持续存在［11］。糖尿病诊断参照《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》［12］，FBG≥7.0 mmol/L或有糖尿病病史或降糖药服药史。高脂血症诊断参照《中国成人血脂异常防治指南（2016年修订版）》［13］，符合以下任何一条即可诊断：空腹TC>5.2 mmol/L、TG>1.7 mmol/L、LDL-C>3.4 mmol/L、HDL-C≤1.0 mmol/L。CHF参照《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》［14］ 中关于CHF的定义诊断。CAD参照《急性冠脉综合征急诊快速诊治指南（2019）》［15］，有典型的缺血性胸痛症状的患者诊断为急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）；符合2013年欧洲心脏病学会指南［16］中ACS后稳定的、无症状阶段的诊断为稳定型冠心病（stable coronary heart disease，SACD）。CAV参照《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》［17］、《中国脑出血诊治指南（2019）》［18］结合患者入院后颅脑CT/核磁共振成像结果确定。
1.5 TyG-BMI指数及对比指标三酰甘油葡萄糖（TyG）指数、TG/HDL-C的计算公式
（1）TG/HDL-C=TG/HDL-C［19］；（2）三酰甘油葡萄糖指数（TyG指数）=ln［空腹TG（mg/dL）×空腹血糖（mg/dL）/2］［20］；（3）TyG-BMI指数=TyG指数×BMI［7］。
1.6 统计学方法
应用SPSS 26.0统计学软件进行数据分析，正态或近似正态分布的计量资料以（x±s）表示，组间比较采用单因素方差分析；非正态分布的计量资料以M（QR）表示，组间比较采用Kruskal-Walis H秩和检验；计数资料以例（%）表示，组间比较采用Pearson χ2检验。应用广义线性模型分析不同TyG-BMI指数分组与夜间ABPM参数的关联；采用Spearman相关性分析TyG-BMI指数、TyG指数、TG/HDL-C与夜间血压指标的相关性。绘制受试者工作特征曲线（ROC曲线）分析TyG-BMI指数对夜间高血压的预测效能并计算ROC曲线下面积（AUC）。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 Q1~Q4组研究对象基线资料
Q1~Q4组年龄、BMI、TG、FBG、TC、HDL-C、LDL-C、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）抑制剂、降脂药、CVA、糖尿病、高脂血症比例比较，差异有统计学意义（P<0.05）；各组性别、吸烟、饮酒、打鼾、失眠、焦虑状态、受教育程度、规律服用降压药、β受体阻滞剂、钙离子通道阻滞剂（CCB）、利尿剂、降脂药、CHF、CAD比例比较，差异无统计学意义（P>0.05）。
2.2 Q1~Q4组研究对象24 h ABPM参数情况
Q1~Q4组全天平均收缩压、全天平均舒张压、日间平均收缩压、日间平均舒张压、夜间平均收缩压、夜间平均舒张压、夜间收缩压下降率、夜间收缩压标准差、夜间舒张压标准差比较，差异有统计学意义（P<0.05）；各组夜间舒张压下降率、全天收缩压标准差、全天舒张压标准差、日间收缩压标准差、日间舒张压标准差比较，差异无统计学意义（P>0.05）。
2.3 TyG-BMI指数分组对夜间ABPM参数影响的广义线性模型分析
以TyG-BMI指数四分位数分组为自变量，以夜间平均收缩压、夜间平均舒张压分别作为因变量（赋值：原值纳入）进行广义线性模型分析，模型1未进行校正，模型2校正了年龄、性别，模型3在模型2的基础上校正了吸烟、饮酒、体育锻炼、受教育程度、失眠、焦虑状态、打鼾、规律服用降压药，结果显示，与Q1组相比，Q4组是夜间平均收缩压（β=6.623，P=0.002）、夜间平均舒张压（β=4.553，P=0.001）的影响因素。
2.4 分层后TyG-BMI指数分组对夜间ABPM参数影响的广义线性模型分析
将研究对象按照是否患有高脂血症或糖尿病进行分层，以TyG-BMI四分位数分组为自变量，以夜间平均收缩压、夜间平均舒张压分别作为因变量（赋值：原值纳入）进行广义线性模型分析，模型校正情况同2.3，结果显示在未患有高脂血症或糖尿病的研究对象中TyG-BMI指数分组是夜间平均舒张压（β=8.462，P<0.001）的影响因素；在患有高脂血症或糖尿病的研究对象中TyG-BMI指数分组与夜间平均收缩压（β=4.604，P=0.097）、夜间平均舒张压（β=1.988，P=0.285）无相关性。
2.5 TyG-BMI指数、TyG指数、TG/HDL-C与夜间血压指标相关性分析
Spearman相关性分析结果显示，TyG-BMI指数与高血压患者的夜间平均收缩压（rs=0.155，P=0.002）呈正相关，TG/HDL-C（rs=0.193，P<0.001）、TyG指数（rs=0.145，P=0.004）、TyG-BMI指数（rs=0.250，P<0.001）与夜间平均舒张压呈正相关，其中TyG-BMI指数与夜间平均收缩压、夜间平均舒张压水平的相关性最强。
2.6 TG/HDL-C、TyG指数、TyG-BMI指数对夜间高血压的预测价值
绘制TG/HDL-C、TyG指数、TyG-BMI指数预测夜间高血压的ROC曲线，TG/HDL-C、TyG指数、TyG-BMI指数预测夜间高血压的AUC分别为0.570（95%CI=0.513~0.627，P=0.017）、0.559（95%CI=0.502~0.616，P=0.046）、0.618（95%CI=0.563~0.673，P<0.001）。
将研究对象按照是否患有高脂血症或糖尿病进行分层，患有高脂血症或糖尿病研究对象中TG/HDL-C、TyG指数、TyG-BMI指数预测夜间高血压的AUC分别为0.578（95%CI=0.504~0.651，P=0.043）、0.569（95%CI=0.497~0.642，P=0.070）、0.627（95%CI=0.557~0.698，P=0.001）；未患有高脂血症或糖尿病研究对象中TG/HDL-C、TyG指数、TyG-BMI指数预测夜间高血压的AUC分别为0.522（95%CI=0.430~0.614，P=0.641）、0.521（95%CI=0.428~0.614，P=0.654）、0.574（95%CI=0.484~0.664，P=0.111）。
3 讨论
IR和夜间高血压均是危害公众健康的风险因素，IR已被证实与高血压存在相关性［21］。IR目前的诊断方式主要有高胰岛素正常血糖钳（HIEC）试验、胰岛素抵抗的稳态模型（HOMA-IR），然而，考虑到以上两种诊断方式的高昂花费、操作复杂以及可重复性较差等局限性，在临床工作中实际开展并不广泛［7］。研究证实TyG指数和肥胖相关参数进行整合后的指标［三酰甘油葡萄糖腰围（TyG-WC）指数、TyG-BMI、三酰甘油葡萄糖-腰高比指数］相对于单纯应用TyG指数反映IR更有价值［22］。DENG等［23］证实了TyG-BMI指数与中国成年人的高血压呈正向的线性关联，在高血压的预测效能方面优于多种单个指标（BMI、TyG指数、TG和FBG）。
本研究探讨了TyG-BMI指数与夜间动态血压参数及夜间高血压的关系，发现随着TyG-BMI指数的增加，夜间平均收缩压、夜间平均舒张压水平也随之增加。虽然以往关于TyG-BMI指数与夜间血压水平的研究较少，但在ŞAYLıK等［24］的相关研究发现，夜间血压下降不达标的患者TyG指数水平较高，并证实TyG指数是夜间血压下降不达标的独立预测因素，绘制ROC曲线发现TyG指数对于夜间血压下降不达标的预测效能优于FBG、TG及HOMA-IR。然而GÜVEN等［25］的研究中未发现TyG指数与夜间血压下降率之间存在关联性。本研究Q4组的ABPM参数中除了日间平均收缩压以外，其余均为四分位数分组中的最高值，并且Q1~Q4组患者平均年龄逐渐下降，与YUAN等［26］关于TyG及其衍生指标与高血压发病风险的研究结论相似：内脏脂肪指数（VAI）、血清亮氨酸氨基转肽酶（LAP）、TyG-BMI指数、TyG-WC指数与最低四分位数组的研究对象相比，最高四分位数组中年轻研究对象高血压的发病风险较高，而TyG指数却呈现出反向趋势，即最高四分位数组相较于最低四分位数组老年人患高血压的风险高于年轻人。本研究入组的均为原发性高血压患者，随着TyG-BMI指数的增加，四分位数组中的年龄也呈现出年轻化的趋势。本研究发现HDL-C、LDL-C存在组间差异，CHE等［27］在TyG指数、HDL-C与心血管疾病关系的研究中也得出了类似的结果，并考虑将TyG/HDL-C作为一项评估心血管疾病潜在风险的指标。随着TyG-BMI指数的升高，胆固醇水平也显著升高，WEN等［28］探讨了TyG指数与家族性高胆固醇血症（familial hypercholesterolemia，FH）患者死亡率的关系，表明其是一项反映FH患者代谢状态的良好指标，并且与FH患者的动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardio-vascular disease，ASCVD）发生及全因死亡率独立相关。本研究入组高血压患者服用降压药方面，服用RAAS抑制剂的患者占比存在组间差异，IR发生机制与RAAS紧密相关，RAAS抑制剂通过抑制IR激活血管紧张素（Ang）Ⅱ及其受体进而抑制高胰岛素血症的进展，从而阻断或减弱RAAS系统激活-高胰岛素血症的恶性循环［29］。针对这一靶点，MILLER等［30］通过动物实验发现Ang-（1-7）可能在高血压、肥胖、代谢综合征中起到保护效应。ALEXANDRE-SANTOS等［31］研究也肯定了RAAS抑制剂对于减少内脏脂肪、增加Ang Ⅱ/Ang-（1-7）比值的作用。本研究CVA患病占比存在组间差异，CHEN等［32］通过对537例出血性CVA患者和872例缺血性CVA患者进行随访，得出TyG指数是ICU脑血管疾病患者严重意识受损和住院死亡的重要预测因素。BMI与CVA患者生存率呈反比的研究结论已经广泛被报道，HOU等［33］在BMI的基础上引入了TyG指数后也并未对此结论产生影响。吸烟、饮酒、打鼾、失眠、焦虑状态、受教育程度、是否规律服用降压药物、服用β受体阻滞剂、服用CCB、服用利尿剂、患有CHF和CAD等因素的组间比较无统计学意义，但这些因素也可能会影响TyG-BMI指数与夜间动态血压参数及夜间高血压之间的关联性。
本研究进一步分析了不同TyG-BMI指数与动态血压参数及血压变异性的情况，在ABPM的血压参数方面，发现组间差异均存在统计学意义，进一步广义线性模型的分析结果证实了TyG-BMI指数与夜间舒张压的正向关联性。在血压下降率方面，可以看出随着TyG-BMI指数的增加，夜间血压的下降率存在组间差异，与PENG等［34］的研究结论相同，但受限于样本量、患者服药等情况以及残余混杂因素的影响，本研究在组间分析中仅显示出夜间收缩压下降率差异有统计学意义。在血压变异性的分析中，未发现TyG-BMI指数与除夜间收缩压标准差、夜间舒张压标准差之外的其他参数存在关联性，或许可考虑TyG-BMI指数与夜间血压变异性的关联程度更强，但尚需要进一步研究证实。
通过广义线性模型校正了混杂因素之后，进一步证实TyG-BMI指数与夜间平均舒张压水平的正向相关性。既往多项研究多针对TyG-BMI指数与高血压的相关性分析，较少涉及夜间血压，HUANG等［7］研究了TyG-BMI指数与高血压发生风险的相关性，在调整多项混杂因素之后得出TyG-BMI每增加10个单位，高血压的发病风险会增加31%。因TyG-BMI指数的计算基于TG和/或FBG，故依据研究对象高脂血症和糖尿病的患病情况进行分层分析，在合并高脂血症或糖尿病的高血压患者中，夜间平均收缩压、夜间平均舒张压与TyG-BMI指数水平的相关性无统计学意义，其原因可能与样本数量有限、服用降糖及降脂药物等混杂因素的影响相关，而在无高脂血症和糖尿病的高血压患者中，随着TyG-BMI指数的增加，夜间平均舒张压水平逐渐上升，而与夜间平均收缩压水平的关联性并不明显，既往研究仅有PENG等［34］的研究发现TyG-BMI指数与诊室收缩压、诊室舒张压水平呈线性正相关，而并未结合动态血压结果针对其对夜间血压水平的关联性进行进一步的研究。TyG-BMI指数与夜间平均舒张压水平呈正向关联这一发现以及与夜间平均收缩压水平的关系也需要更多相关研究去论证。本研究ROC曲线分析显示，TG/HDL-C、TyG指数、TyG-BMI指数对于夜间高血压患病预测的AUC分别为0.570、0.559、0.618，进一步分析发现TyG-BMI指数在合并高脂血症或糖尿病的高血压患者中预测夜间高血压的AUC为0.627，而在无高脂血症和糖尿病的高血压患者中的诊断效能不明显。ZHANG等［35］的研究得出TyG指数和TG/HDL-C水平升高与高血压的发生有关，并且在预测高血压方面TyG指数比TG/HDL-C更显著。BALA等［36］的研究证实了TyG-BMI指数与高血压之间存在紧密关联，但这种关联并不优于BMI、TyG指数、TyG-WC指数，考虑以上指标对于夜间高血压的研究较为有限，本研究将这3种与高血压相关的指标绘制了ROC曲线进行比较，发现TyG-BMI指数预测夜间高血压的发生较TyG指数、TG/HDL-C的诊断效能更高，但在无高脂血症、糖尿病的高血压患者中对于夜间高血压的诊断效能相较于有高脂血症或糖尿病高危因素的高血压患者有所降低，因此，未来针对TyG-BMI指数预测夜间高血压的应用范围需要进一步的研究。
TyG-BMI指数所反映的胰岛素受体与血压之间的病理生理机制尚未完全明确，目前已知的可能机制有以下几个方面：（1）信号传导通路方面的机制：胰岛素受体的下调引起自磷酸化，胰岛素受体底物（IRS）的酪氨酸磷酸化通过磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）等途径介导了脂肪细胞、骨骼肌细胞及肾小管对葡萄糖的摄取，以及抑制一氧化氮合酶、激活丝裂原活化蛋白激酶途径从而收缩血管导致血压升高［37-38］。（2）葡萄糖脂肪代谢紊乱，包含脂肪组织中的胰岛素受体以及晚期糖基化终末产物（advanced glycation end product，AGE）通过线粒体、内皮细胞等功能障碍导致外周血管负荷增加［39-40］。（3）激活RAAS及反应性高胰岛素血症，胰岛素受体通过促进AngⅡ及其受体的表达激活RAAS，引起近段肾小管水钠重吸收引起血浆体积增大及反应性高胰岛素血症，反向激活RAAS形成恶性循环［41］。（4）炎症反应和内皮细胞功能障碍，炎症反应及内皮素的释放均继发于RAAS的激活，从而引起外周血管收缩［42-43］。（5）交感神经的激活，促进肾上腺素和去甲肾上腺素分泌，引起心输出量和外周阻力的增加等机制介导血压的升高［44］。
既往关于TyG-BMI指数与夜间动态血压参数及夜间高血压的研究较少，仅有部分研究探讨了TyG指数与夜间血压下降不达标及夜间血压下降率之间的关联［20-21］。本研究基于就诊的原发性高血压患者的动态血压数据探讨了TyG-BMI指数与夜间动态血压参数及夜间高血压的关系，为临床实践及更进一步的研究提供了借鉴，这是本研究的一大优势。但本研究也存在一定的局限性：首先，本研究属于横断面研究，不能明确TyG-BMI指数与血压的因果关系；其次，未进一步评估HOMA-IR对结论进行验证；再次，数据中协变量较为有限，尽管已经校正，但仍可能存在残留的混杂因素。
综上所述，在原发性高血压患者中，TyG-BMI指数与夜间平均舒张压水平存在正向关联。TG/HDL-C、TyG指数、TyG-BMI对夜间高血压均有一定的预测价值，TyG-BMI指数的预测价值更高。监测TyG-BMI指数有利于发现夜间血压升高尤其是夜间舒张压升高的潜在风险。TyG-BMI指数可能会成为更具经济效益且简便易行的评价夜间血压水平的非侵入式粗测指标，为未来夜间高血压的早期筛查、风险分层管理等提供新的思路。
参考文献略
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