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第九届全国实验血液学干细胞移植进展

肿瘤科医师 · 最后编辑于 2022-10-09 · IP 上海上海
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这个帖子发布于 21 年零 237 天前,其中的信息可能已发生改变或有所发展。
干细胞移植进展
干细胞是一类具有自我更新,高度增殖和多向分化潜能的细胞群体。根据个体发育过程中出现的先后次序不同,干细胞可分为胚胎干细胞(Embryonic Stem Cells,ESC)和成体干细胞(Adult Stem Cells,ASC)。ESC具有发育的全能性,在一定条件下可以向内、中、外三个胚层的细胞和组织分化,目前已可成功分离并建系,然而,由于免疫排斥问题和伦理学上的广泛争议使得ESC移植只能停留在动物实验阶段。相反,来源于成体组织的ASC由于完全是自身遗传背景,避免了胚胎干细胞应用的伦理问题和免疫排斥障碍,并且因其来源丰富、容易获得、操作性好、体外诱导条件相对成熟、可直接移植以及在血液病、心脑血管疾病、恶性肿瘤和组织损伤修复等多种疾病的治疗方面有着广阔的应用前景而成为生命科学研究的一个新的热点。
随着干细胞生物学研究的不断深入,人们发现某些成体组织不但能再生,而且在一定外界环境下可跨系统、跨胚层分化成其他组织细胞,称为成体干细胞的可塑性。但是有关干细胞的可塑性机制尚未被阐明。中国医学科学院血液病研究所赵春华等认为在人体发育过程中,多种组织中存留着具有多系分化能力的原始干细胞群体,储存在某些组织器官中,应机体代谢所需参与组织细胞再生与修复,以维持人体发育和新陈代谢的平衡。他们成功地在人多种胚胎组织中分离出具有多系分化潜能的原始干细胞,如人胎儿胰腺、骨髓、肝脏、皮肤、骨骼肌和肺等组织。来源于骨髓和皮肤等的原始干细胞在适当的诱导条件或微环境下可向脂肪细胞、成骨细胞、软骨细胞、内皮细胞、肝脏样上皮细胞、神经细胞及造血细胞分化;将其输入接受超致死剂量射线照射的受体小鼠,配合应用G-CSF等细胞因子,可重建受体小鼠的造血功能;植入体内可在小肠、肝、肺、皮肤及造血等多组织实现组织分化和再生;分离获得的Flk1+CD31-CD34-细胞具有高度的分化潜能,移植体内不仅能够参与造血重建及微血管损伤的修复,而且还能分化为气管、肺、消化道的上皮细胞以及肝细胞等。他们成功的实验结果提示,只要我们掌握原始干细胞的特异性标记及转化调控分子机制,就完全可以从某一组织中分离出原始干细胞并诱导分化形成其他组织细胞,拓展干细胞修复与移植的途径。
美国明尼苏达大学干细胞研究中心姜跃华等从正常人和鼠骨髓中分离、纯化获得了多潜能成体祖细胞(multipotent adult progenitor cells,MAPC)。MAPC体外培养可分化形成大多数的脏壁中胚层、神经外胚层和内胚层细胞;注射进早期的胚囊中,可分化形成多种类型的体细胞;移植给非照射后的宿主,MAPC植入并向造血系统、肝上皮细胞、肺和肠分化;移植给低剂量照射的宿主,其在造血系统及消化道的植入增加。MAPC体外扩增能力极强,且大量培养扩增后仍可维持其细胞表型和多向分化潜能,因此,有望成为治疗遗传病和退行性疾病的细胞源泉。
上海交通大学医学遗传研究所黄淑帧等将新鲜人脐带血中分离和纯化的Lin-CD34+CD38-造血干/祖细胞通过宫内注射途径移植到山羊胎儿体内,成功建立了山羊/人干细胞嵌合体,为评估人造血干细胞长期移植存活、扩增和分化提供了一种活的大动物模型,也为组织损伤的修复、异种器官移植、免疫耐受性的研究和产前治疗等提供了理论和技术基础。随后,他们应用逆转录病毒载体MSCV-BCR-ABL-IRES-GFP感染Lin-CD34+CD38-造血干/祖细胞,通过宫内注射途径注射到胎龄为45~55天的胎山羊腹腔内,使含有BCR-ABL基因的人造血干/祖细胞长期植活于山羊的不同组织中,建立了人类慢性粒细胞白血病的大动物模型,为分析人类慢性粒细胞白血病和其他疾病的发病机理以及治疗提供了良好的研究手段。
研究表明,来自多种组织的成体干细胞移植可治疗多种疾病。然而,对成体干细胞分子生物学特性的有限了解阻碍了成体干细胞的体外处理和体内组织再生进程。匹兹堡大学癌症研究中心程涛等在P27或P21基因敲除的小鼠中发现P21和P27分别作用于细胞周期的G1晚期和S期,可调节干细胞休止和再生能力;去除G1早期的抑制物P18,可增加造血干细胞增殖能力,并且明显增加了干细胞的自我更新能力。进一步的研究发现CKI(cyclin-dependent kinase inhibitors,CKI )介导的细胞周期调控也存在在其他成体干细胞如神经干细胞中,CKI在干细胞周期中扮演着至关重要的角色。这些研究为干/祖细胞特异性细胞周期调控提供了新的靶向,也为我们体外干细胞的诱导、分化提供了线索。军事医学科学院干细胞生物学研究室岳文等进行了干细胞分化调控新基因的筛选及其功能研究。他们利用抑制性消减杂交技术(suppression subtractive hybridization,SSH)构建了Lin-CD34-和Lin-CD34+细胞的差异表达基因的cDNA文库。其中包括新近发现的Humanin基因,此基因对神经细胞的凋亡具有保护作用,在髓系造血祖细胞-K562中具有延缓凋亡和抑制分化的作用,在Lin-CD34-细胞中的高表达提示该基因可能参与造血干细胞自我更新能力的维持。他们克隆并命名的人新基因spindlin1(AF317228)可能参与人胚胎早期发育,并有可能在肿瘤的发生中发挥重要作用。目前他们正对人10号染色体长臂上的两个新基因—N-RAP和MOB进行克隆与功能研究。这些研究可以使我们获得越来越多的与干细胞增殖与分化等过程相关的新的功能基因,而对这些功能基因的深入研究将有助于我们理解干细胞增殖与分化的调控机制。
ASC移植的总体目标是:建立ASC诱导分化的技术平台,在体外大量诱导、扩增多种干细胞,用于相关病人的移植治疗,目前已取得了突飞猛进的进展,相信随着干细胞研究的不断深入,干细胞移植治疗多种疾病将不是一个梦想!





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