病例AML移植后出现MRD+、aGVHD，下一步如何处理？

造血干细胞移植（HSCT）移植后复发和移植物抗宿主病（GvHD）是白血病等血液肿瘤 HSCT 失败和死亡的主要原因之一。本篇病例是AML移植后患者出现微小残留白血病阳性（MRD+）、aGVHD等并发症，经评估后给予其早期处理治疗，最终获得较好预后，希望为大家提供参考。

（此病例由河北燕达陆道培医院安彦彦提供）

[病史回顾]

移植前回顾：

青少年男性，14岁。2021-9-19因「双下肢乏力」首次就诊。查血常规示：WBC 18.69×10⁹/L，HGB 68g/L，PLT 21×10⁹/L。完善骨髓形态：增生极度活跃，原、幼单核细胞占51%。免疫分型：原始细胞占42.61%，符合异常髓系原始细胞表型。白血病融合基因筛查：AMLI-ETO阳性。血液肿瘤基因突变：Kit阳性（36.3%）、染色体：46，XY,t(8;21)(q22;q22)[20]。

诊断为急性髓系白血病（AML-M5伴AML1-ETO阳性，C-kit阳性）。

外院化疗经过：

➢ 患者预后危险分层为：预后中等。

➢ 2021-9-25给予IA（伊达比星+阿糖胞苷）+达沙替尼方案化疗，化疗后评估骨髓形态：原始细胞占13%，流式细胞学 10.8%。

➢ 2021-10-18再次给予 IA+达沙替尼方案化疗。流式细胞学 3.73%。2021-12-1给予 HHT（高三尖杉酯碱）+Ara-C（阿糖胞苷）方案化疗。

我院化疗经过：

➢ 2021-12-21患者为行进一步治疗收住我院。查血常规：WBC 1.64×10⁹/L，HGB 101.2g/L，PLT 149×10⁹/L。骨髓形态：增生2级，原始粒1.5%。骨髓免疫分型：0.79%为恶性髓系原始细胞，表达HLA-DRDPDQ，HLA-ABC，cbcl-2，不表达CD25，CD43，CD274，CD279。白血病融合基因：AML1-ETO融合基因阳性，定量为0.286%。血液肿瘤基因突变：KIT Y418-D419insFF突变阳性，KARS Q61H突变阳性。染色体：46，XY[20]。诊断为急性髓系白血病（M5伴AML1-ETO，C-kit阳性，KRAS阳性）。

➢ 2021-12.24 给予HD-Ara-C（含大剂量阿糖胞苷）方案巩固治疗，后复查骨髓形态缓解，流式阴性，AML1-ETO 0.356%。

造血干细胞移植治疗：

表1：AML移植指征

➢ 该患者按照WHO分层标准处于预后中危组，经过2个以上疗程达到CR1，有移植指征。于2022-1-19行HLA 5/10（父供子，O+供O+）单倍体造血干细胞移植。

➢ 预处理方案：Ara-C +CLA +BuCy+ MeCCNU +ATG+CSA+吗替麦考酚酯；G-CSF动员后的外周血造血干细胞；甲氨蝶呤+地塞米松预防GVHD。移植+2d输注外周血（MNC 9.5×10⁸/Kg，CD34+细胞4.5×10⁶/Kg），移植+3d输注脐带血。患者+12d白细胞植活，+12天血小板植活。

移植并发症突现：

➢ 2022-2-22（+22d）患者复查骨穿：流式阴性，AML1-ETO融合基因定量为0.062%，嵌合率100%供者型治疗调整：逐渐减量免疫抑制剂，评估PET-CT未见明显的髓外病灶。

➢ 2022-3-11（+39d）患者合并aGVHD I度（皮肤2级），治疗调整：0.25mg/kg的甲强龙、环孢素25/25mg（浓度50ng/ml左右）。

➢ 2022-3-14（+42d）患者骨穿：形态学缓解，流式阴性，AML1-ETO融合基因定量：0.045%，嵌合率100%。

➢ 患者移植后+45d，合并aGVHD（皮肤），骨髓MRD阳性。因患者合并aGVHD，未行DLI输注。在合并aGVHD的基础上逐渐减量免疫抑制剂的用量，根据皮疹情况减量免疫抑制剂，半个月后复查骨穿。2022-4-6(+64d)复查骨髓流式阴性，嵌合率100%，AML1-ETO融合基因定量0.01%，给予地西他滨10mg*3d治疗。

移植并发症再现：

患者移植后+3个月，合并aGVHD I度（皮肤1级），骨髓流式阴性；AML1-ETO融合基因定量：0.013%，嵌合率为100%供者型。

给予西达本胺 15mg BIW治疗，2022-5-9患者口服1次后血小板从107×10⁹/L降至 17×10⁹/L，后停用西达本胺1周血小板生至84×10⁹/L。2022-5-18患者再次开始西达本胺 15mg BIW口服。2022-6-6（+4个月）患者复查骨穿流式阴性，嵌合率100%，AML1-ETO融合基因阴性。

患者目前情况：

患者移植术后的4个半月，一般情况可，骨穿评估为缓解状态，合并cGVHD（皮肤），无活动性的感染。

大咖解析

1、患者移植后+45d，合并MRD阳性，aGVHD，下一步如何治疗？

伴AML/ETO白血病：多数研究认为RUNX1/RUNX1T1 较治疗前的基线水平下降幅度小于3个log判定为高复发风险。北京大学血液病研究所研究发现，移植1、2、3个月 RUNX1/RUNX1T1较基线水平下降小于3个log或高于0.4% 提示移植后高复发风险，但干预时机及方法尚未明确^[1]。移植后复发分为血液学复发后治疗、抢先治疗和复发的预防。防治处理措施包括减/停免疫抑制剂、靶向药物、放化疗、免疫治疗和细胞治疗。其中疗效肯定的是供者淋巴细胞输注（DLI）。

2、目前患者为移植后三个月，合并骨髓MRD阳性，且呈上升的趋势，aGVHD并存，下一步如何应对？

t(8；21)(q22；q22)易位形成AML1-ETO融合基因，其编码蛋白中ETO取代了野生型AML1的C端激活和抑制调节功能域；ETO通过与辅助抑制因子招募 HDAC 1、2、3形成辅助抑制复合物，可以沉默靶基因并阻止造血细胞分化和转化，并与包括c-Kit、FLT3和RAS在内的二次突变相互作用，最终导致t（8，21）AML发生。研究发现，组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）可以降低促炎症因子水平，但保留CTL功能，增强供体Tregs和NK细胞功能，可能是在不显著损害GVL的情况下，降低GVHD的理想策略^[2]。HDACi通过上调E2泛素结合酶/E3泛素连接酶，降解融合蛋白如AML1-ETO和PML-RARA^[3]。且HDACi（西达本胺）能显著诱导AML1/ETO阳性细胞凋亡，降低AML1/ETO阳性 AML细胞中AML1/ETO融合蛋白和C-KIT蛋白的表达^[4]。因此，给予西达本胺治疗。

参考文献：

1. 中华医学会血液学分会干细胞应用学组. 中国异基因造血干细胞移植治疗血液系统疾病专家共识（II）-移植后白血病复发. 中华血液学杂志 2016; 37:846-851.

2. Choi S, Reddy P. HDAC inhibition and graft versus host disease. Mol Med 2011; 17(5-6):404-416.

3. Buchwald M, Kramer OH, Heinzel T. HDACi--targets beyond chromatin. Cancer Lett 2009; 280(2):160-167.

4. Liu J, Lv N, Zhou L, Li Y, Yu L. Chidamide inhibits t(8;21) AML cell proliferation and AMK1/ETO and C-KIT expression by inhibiting ERK1/2 signaling pathway. Transl Cancer Res 2020; 9(2):827-839.

审批码 MAT-CN-2218669-1.0-08/2022