中年男性同时出现肺部和脑的病变，生命垂危，他得了什么奇怪的病？
患者，44岁，男性，
主诉：发热、活动后气急、间歇性抽搐2月。
现病史：2个月前无明显诱因下出现低热，以傍晚为主；右下肢间歇性抽搐，伴有活动后呼吸困难、运动耐量下降。偶尔咳嗽、咯少量白痰，无咯血、胸痛。1周月前到当地一家医院就诊，头颅MR检查可见左顶枕叶低密度影；肺CT显示“右肺上叶空腔，双侧弥漫性小叶间隔增厚”。支气管镜及经支气管活检均无法诊断诊断。但在住院期间，患者逐渐出现呼吸困难加重和更频繁的抽搐，因此病人被转到我们医院。
发病以来，体重减轻近6公斤。
既往史：有哮喘病史，没有长期服药史。
个人史：他是一名厨师，在过去的20年里，他每天大约抽一包烟。生活环境相对潮湿，但没有接触毒物史。
体格检查：血压142/90 mm Hg，心率72次/分;呼吸频率19次/分，体温36.5摄氏度，不吸氧下脉搏血氧饱和度92%。肺部听诊可闻及弥漫粗大湿罗音。他的右手震颤，在右髋关节处可见一个无触痛性脓疱(如下图)：
实验室检查：
- 全血细胞计数和尿检结果正常；
- 肝肾功能面板，肝酶和凝血分析：正常；
- 动脉血气分析：pH7.43，二氧化碳分压30 mm Hg, 氧分压61.2mmHg；
- 降钙素原正常；
- 自身抗体(包括抗核抗体、可提取核抗原、类风湿因子和抗中性粒细胞细胞质抗体)为阴性。
- 肿瘤标志物：细胞角蛋白10片段（Cyfra21-1）4.24 ng/mL（参考0-3.5），其他肿瘤标志物均正常。
- 血清CD4þ计数为477个细胞/mL。
- 血培养：阴性
入院时胸部CT造影剂显示右上叶前段和后段有厚壁腔病变，弥漫性小叶间隔增厚与多个磨玻璃影，可见两肺疯狂铺路石征；右上肺静脉及分支可见充盈缺损(图2A-C)。
脑磁共振造影显示在左侧顶至枕叶有一个30*30*20mm异常信号(图2D-G)。
支气管镜检查未见异常。肺泡灌洗液(BALF)外观呈乳白色，1小时后见一层较厚的沉积物(见下图A)。BALF的涂片和培养（真菌、抗酸杆菌和其他细菌）均是阴性。BALF未见恶性细胞。BALF中，在颗粒状物质的背景下可以看到大量无细胞成分中，外周PAS染色阳性(下图B)。
之后行腰椎穿刺，脑脊液穿刺压力为200mm H2O，脑脊液的细胞总数为32/mm3。脑脊液中蛋白质0.25 g/L，葡萄糖为3.69 mmol/L。抗酸杆菌、新型隐球菌及脑脊液培养都是阴性的。脑脊液涂片未见肿瘤细胞。
最后，从他的右臀部取出脓液进行培养，荧光增白剂染色后镜检显示真菌菌丝，表现出分杈和隔膜菌丝（下图C）。
最诊诊断：1.侵袭性肺曲霉病伴全身播散
2.继发性肺泡蛋白沉积症
讨论：
侵袭性肺曲霉病(IPA)是通常见于免疫缺陷患者，但也可以发生于免疫功能正常的患者，尤其是COPD、严重支气管扩张和糖尿病。
曲霉病最致命的形式是播散性曲霉病。从组织学上看，侵袭性曲霉病是曲霉菌丝侵入组织。最常受影响的器官是肺。真菌生长在肺泡内并侵入邻近血管结构，导致楔形的坏死。存在血管侵袭性的情况下，曲霉可以扩散到呼吸道以外的多处器官，包括皮肤、大脑、眼睛、肝脏和肾脏。播散性感染与预后关系密切，早期诊断和适当治疗可能改善IPA患者的预后。
IPA的临床表现和症状没有特异性，包括发热、咳嗽、咳痰、咯血。感染还可以延伸到血管系统并进入大脑，导致海绵窦血栓和各种中枢神经系统表现。
IPA有两种影像表现，分别是血管浸润型和气道浸润型。血管浸润形式的特点是菌丝穿透血管壁，导致真菌性血栓，随后出现坏死和血液性播散。典型的CT表现为伴有晕征的结节和新月征。气道浸润型影像表现是增厚支气管壁伴有多发小叶中心结节。
支气管镜检查有助于IPA的诊断，没有禁忌证的情况下推荐行肺泡灌洗液。除了常规的革兰氏染色，真菌染色(氢氧化钾和六铵银)，培养和半乳甘露聚糖（GM试验之外），使用荧光增白染色可以提高真菌检测的灵敏度，也可以对毛霉和曲霉进行区分。
根据美国传染病学会和欧洲临床微生物学会传染病指南，IPA的一线治疗是伏立康唑。中枢神经系统曲霉病的治疗与IPA相似，在某些病例中可以进行手术切除。二线治疗可以选择两性霉素B脂质体，艾沙康唑，或棘白菌素（如卡泊芬净）。在某些特定情况下，也可以考虑联合使用抗真菌药物。
本患者同时患有肺泡蛋白沉积症(PAP)，这是一种少见的弥漫性肺部疾病，特征为肺泡腔内充满无定形物质。PAP通常表现为弥漫磨玻璃影和小叶间隔增厚，胸部CT表现为疯狂铺路石征。PAP的诊断可以通过BALF来进行，典型的的肺泡灌洗液就呈现出牛奶状，PAS染色阳性。PAP是由于肺泡巨噬细胞清除肺泡表面活性物质的能力下降，导致大量的脂蛋白物质堆积在肺泡内，这会阻碍气体交换，从而导致呼吸困难。
PAP可以分成三类:先天性、特发性和继发性。继发性PAP通常继发于血液恶性肿瘤、免疫缺陷疾病、吸入化学物质，以及机会性感染。据报道与PAP相关的机会性感染微生物包括诺卡菌、分枝杆菌、巨细胞病毒，肺孢子菌和曲霉属真菌。
肺泡蛋白沉积症与相关的曲霉感染很少有报道。由 于PAP患者肺泡巨噬细胞功能障碍，以及作为良好培养基的表面活性物质，曲霉感染容易在其中生长。PAP病理生理机制可能涉及三种方式:(1)抑制吞噬颗粒的摄入，(2)降低肺泡巨噬细胞吞噬表面活性物质的速率(3)减少吞噬溶酶体融合。
因此，曲霉感染可能与PAP的发生和发展有关，同时肺泡巨噬细胞功能障碍可能增加肺曲霉病感染的风险。继发性PAP的疗效取决于针对潜在疾病的治疗的反应。
临床病程演变
治疗前患者血清GM水平为6.16，肺泡灌洗液GM水平为8.82。脓液培养和外周血下一代宏基因组测序鉴定为烟曲霉。先静脉给予伏立康唑，然后序贯给予口服伏立康唑。在该患者中并没有检测到免疫缺陷相关基因。治疗2周后，患者肢体抽搐停止，呼吸困难逐渐消失。抗真菌治疗3个月后，随访胸部CT扫描显示空洞和磨玻璃影均有明显改善，肺静脉充盈缺损缩小。后续脑MRI显示位于顶枕区叶的病变也比以前缩小(见下图)：
后续治疗过程中没有进行全肺灌洗，病人出院后继续口服伏立康唑。
