耐药菌背景下再谈抗菌药物的疗程

提要：

耐药菌背景下再谈抗菌药物的疗程

作者：

上海交通大学医学院附属瑞金医院 朱琤 

上海交通大学医学院附属仁济医院 余跃天

标题：

1，既往推荐足剂量、足疗程使用抗菌药物

2，抗菌药物疗程的细化与演变；

3，抗菌药物疗程目前存在的争议；

4，我们应该怎么做？

抗菌药物疗程的理想实施情况为：

① 在疾病进程、抗菌药物应用风险与收益之间取得平衡；

② 在清除细菌的基础上尽量缩短疗程；

③ 缩短疗程也要采取个性化原则，需要考虑疾病严重程度、临床应答、感染类型、感染源是否控制、细菌是否多重耐药等因素；

④ 需要结合炎症反应标志物一起判断；

5，总结

论坛报：综合周刊2024年01月11日A4版

2024-08-24，20：15，收录

耐药菌背景下再谈抗菌药物的疗程

作者：

上海交通大学医学院附属瑞金医院 朱琤

上海交通大学医学院附属仁济医院 余跃天

随着新型分子诊断学方法的开发及对于感染性疾病的认识增强，抗菌药物应用越来越广泛，但伴随的是抗菌药物副作用产生及相关耐药菌检出率逐年升高。世界卫生组织（WHO）提出抗菌药物合理化使用继而抑制耐药菌产生的两大基石性方法：① 减少不必要的暴露；② 若治疗有效，则尽量缩短疗程。疗程越短越好(shorter is better)适用于所有感染性疾病吗？如何合理化地制定抗菌药物使用疗程？

1，既往推荐足剂量、足疗程使用抗菌药物

1923年，弗莱明发现了青霉素，并首次将其应用于治疗金黄色葡萄球菌引起的泌尿系统感染，治疗4天后由于药物用尽，患者症状加重，最终死亡。因此其建议，如果使用青霉素，需足剂量、足疗程使用，不然会导致治疗失败，并且诱导细菌耐药。

1945年，《新英格兰医学杂志》（N Eng J Med）发表的研究提示，使用青霉素后患者症状明显改善且体温正常，仍应给予两到三天的治疗，防止病情反复或治疗失败。

2016年，WHO为了规范全球抗菌药物管理，提出了“如果您服用抗生素，请按处方全程服药，即使在感觉好转的情况下也要如此，因为提前停止治疗可能促进耐药细菌生长”的口号。但即便此刻也未见早期停用抗菌药物诱导细菌耐药的研究发表。2017年，《英国医学杂志》（BMJ）发表了一项问卷调查，绝大部分的临床医师、临床药师甚至患者均认为“不足疗程使用抗菌药物是错误的”。但目前关于完成抗生素疗程有益治疗结局的证据非常少，更多的是对于治疗不足的恐惧，而不是依据任何的临床研究所产生的循证医学证据。

2，抗菌药物疗程的细化与演变

纵观医学发展可以看到，医疗实践往往需要10~20年时间来根据新数据形成循证医学证据后进行改变。但抗菌药物的耐药性早已席卷全球，据估算每年全球约有495万例死亡与细菌耐药相关，其中127万例死亡可直接归因于细菌耐药，因此，临床治疗必须及时做出改变。一项欧洲26个国家的研究证实，金黄色葡萄球菌的获得性耐药与青霉素长期暴露有关，而减少不必要的抗菌药物暴露或许能降低耐药趋势。同时，抗菌药物暴露也会干扰人体微生态，导致肝、肾负荷过重等一系列副作用。因此，目前对临床医生提出了更高的要求：不但要救治成功，而且要缩短疗程，保护微生态，减少继发耐药。

究竟应该何时停用抗菌药物，如何准确判断其给患者带来的获益与风险？2008年，首次提出shorter is better的理念，理由是：① 既往约定俗成的7天、10天或14天疗程并非个体化、精准化的疗程，抗菌药物的暴露和耐药性是相关的，“一刀切”的疗程并不合适；② 很难说服临床医师不开具抗菌药物处方，但将其控制在一个有效的疗效范围内是可行的；③ 缩短治疗时间对需要和不需要抗菌药物但接受长程治疗的患者均有帮助。

短疗程的实施应满足以下条件：① 病灶引流充分；② 抗菌药物对于病原体有效；③ 药物的药物代谢动力学（PK）/药效学（PD）达标；④ 患者免疫功能健全；⑤ 除外结核分枝杆菌、诺卡菌等需要长程使用抗生素的患者。在过去的25年中，有40项随机对照临床试验（RCT）证实了“shorter is better”，其中包括社区/医院获得性肺炎、腹腔感染、蜂窝织炎等。最新的欧洲呼吸病学会指南指出，即使是非发酵菌感染，若宿主对抗菌药物敏感或机体反应良好，建议5~8天的短疗程。《脓毒症管理指南》也推荐对初诊为脓毒症/脓毒症休克且感染源已得到充分控制的成人患者，进行短疗程的抗菌药物治疗。基于以上证据，WHO改变了推行理念，不再推荐足疗程，更推荐恰当、精准、个性化、根据宿主及微生物学应答等多方面制定的合理疗程。

3，抗菌药物疗程目前存在的争议

“Shorter is better”如何从医疗理念转变为医疗行为？一项欧洲微生物与感染学会成员医院的横断面调查表明，刚入职的新员工开具抗生素短疗程的处方率最高，但随着工作经验积累反而下降；而感染科医师开具短疗程处方率最低，他们富有经验，但承受过更多的失败，因此更愿意相信足疗程。患者经治疗后是否存在较好的临床应答？这样的判断与医生经验有关，也与患者对抗菌药物的处方依从性和耐受性有关。所以，对于病理生理情况不同的患者，接受相同疗程的抗感染治疗，既有可能治疗过度，也可能面临治疗不足的风险，这些都是不合适的。

4，我们应该怎么做？

虽然多项RCT研究表明抗菌药物的疗程越短越好，但这些研究很少或几乎没有纳入免疫抑制宿主、长期社区护理院住院史患者、入院前30天存在广谱抗菌药物暴露史、多重耐药菌感染、肺内及肺外器官同时感染（如肺炎合并脑膜炎或心内膜炎）的患者，而此类患者或许是最应该被关注的，短疗程是否会导致此类患者感染复发或治疗失败仍需要进一步研究。

短疗程目前未广泛实施，一方面是担心患者治疗失败导致死亡，另一方面担心感染复发。抗菌药物疗程的理想实施情况为：① 在疾病进程、抗菌药物应用风险与收益之间取得平衡；② 在清除细菌的基础上尽量缩短疗程；③ 缩短疗程也要采取个性化原则，需要考虑疾病严重程度、临床应答、感染类型、感染源是否控制、细菌是否多重耐药等因素；④ 需要结合炎症反应标志物一起判断，比如降钙素原及基于快速分子检测方法等。

5，总结

在抗菌药物耐药性逐年增高的背景下，疗程的制定与实施在多种感染性疾病中确实有逐步缩短的趋势；除了某些特定的感染性疾病外，对于大多数疾病，我们仍然无法确定抗菌药物的最佳剂量和疗程；清除感染源、缩短疗程、减少感染性疾病复发的实施需要密切监测患者的临床应答，力争个体化治疗；以生物标志物及分子检测手段作为制定个体化疗程的依据之一，可以使治疗方案更为精准合理。

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