抗菌药物骨水泥，也许你想知道信息都在这里

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很多个临床药学网友提问骨科抗生素应用问题，也包括骨水泥。

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​2024-01-20.早上，6：13.辛老师

抗菌药物骨水泥，也许你想知道信息都在这里

原创 蔡泽政 丁香园感染时间 2024-01-19 20:00 发表于江苏

骨科相关感染是目前临床治疗难题之一，其主要原因在于骨骼的解剖特点和骨科植入物在手术中的应用为病原微生物的定植和感染创造了条件，而全身用抗菌药物很难在感染部位达到有效浓度，造成临床治疗效果不佳。因此如何提高局部抗菌药物的药物浓度是治疗与预防骨科感染的重要环节之一 ^[1]。

骨水泥也叫骨黏固剂，现在也泛指用于骨科手术患者的多种填充材料。含抗菌药物骨水泥作为一种有争议但具有临床疗效的治疗方法被广泛应用于骨科。

一般来说，抗菌药物骨水泥可以在手术前准备好，并在手术中使用，通过将药物均匀地分布填充材料中，提高了局部的药物浓度，从而杀死手术部位的细菌。此外，骨水泥还可以在手术部位形成一层保护膜，从而进一步减少术后感染的风险。

需要注意的是，虽然抗菌药物骨水泥可以有效地预防术后感染，但并不是所有的骨科手术都需要使用。此外，对于一些对抗菌药物过敏的患者，也需要避免使用抗菌药物骨水泥。

骨水泥的材料特点

抗菌药物在骨水泥中的释放主要是利用洗脱原理实现的，即抗菌药物被包裹在骨水泥中，主要是通过弥散作用释放之后通过洗脱作用释放到骨水泥周围组织中，因此药物释放速度与骨水泥的吸水能力有密切的相关性 ^[2]。

理想情况下骨水泥应具有以下特点：（1）足够的注射性，可设定性能，内聚力和射线不透性以获得最佳处理性能；（2）足够的机械强度，以便立即加固；（3）足够的孔隙率，以允许体液循环、细胞迁移和新骨长入；（4）良好的骨传导性和骨诱导性，促进新骨形成；（5）适度的生物降解性，使骨水泥材料的再吸收与新骨形成相匹配；（6）高效的药物输送能力 ^[3]。

而目前常用的骨水泥品种有聚甲基丙烯酸甲酯（Polymethyl methacrylate，PMMA）骨水泥、磷酸钙骨水泥和硫酸钙骨水泥等，其中 PMMA 骨水泥、磷酸钙骨水泥最为常用，而硫酸钙骨水泥由于生物活性差，硫酸钙骨水泥不能在硫酸钙移植物和骨组织之间形成化学键，会快速降解。硫酸钙骨水泥可在植入体内后六周内被完全吸收，这种快速降解情况与骨形成过程不匹配。因此，与磷酸钙骨水泥相比，硫酸钙骨水泥的开发和临床应用相对有限 ^[3]。

PMMA 骨水泥是通过混合液体甲基丙烯酸甲酯单体和动力甲基丙烯酸甲酯-苯乙烯共聚物这两种组分形成的丙烯酸聚合物，其单体残留量低，具有低的耐疲劳性和应力开裂性，以极高的抗张强度和可塑性，可以诱导新骨的形成并且减少由骨折引起的不良反应的发生率。

但是其仍存在一些缺点，如固化时温度较高、与组织的生物相容性欠佳、不可自行降解、与椎体的机械稳定性不匹配 ^[3]。PMMA 骨水泥存在不可降解的性质和细菌定植的风险，常需要在放置 10 天左右，局部感染控制后二次手术取出 ^[4]。

磷酸钙骨水泥由固相和液相组成，其中固相由磷酸四钙、磷酸三钙、二水磷酸氢钙、无水磷酸氢钙、磷酸二氢钙、氟磷灰石及其他硫酸钙盐组成，而液相可以是磷酸盐溶液、蒸馏水或血清。

磷酸钙因其出色的生物相容性和骨再生能力应用于骨修复。临床上常作为可注射材料填充骨质空隙并改善骨折手术中的硬件固定。虽然磷酸钙骨水泥具有生物相容性、骨传导性和可生物降解性，并且具有羟基磷灰石的最终降解产物，但是磷酸钙骨水泥由于固化时间长，固化过程中热释放相对较低，因此其粘合力和强度相对较差，容易从骨质中崩解。此外，由于磷酸钙骨水泥不会发生固液混合物成形，临床上应用较为困难 ^[3]。

骨水泥中抗菌药物的要求、常用品种及特性

根据骨感染的病原微生物分布、局部药物高浓度的需要和骨水泥在凝固和聚合反应中放热等因素，用于制备骨水泥的抗菌药物需要具备以下条件 ^[5]：（1）抗菌谱广；（2）产生抗菌作用的药物浓度相对较低；（3）天然耐药菌株较少；（4）不易产生细菌耐药；（5）蛋白结合率低；（6）过敏性低；（7）对骨水泥的机械性影响相对较小；（8）化学稳定性与热稳定性高；（9）水溶性好；（10）能够从骨水泥中较好地释放。同时，为了增加释放的表面积，抗菌药物骨水泥多做成抗菌药物珠链。

由于抗菌药物注射液可能对骨水泥机械性影响很大，临床应用多选用注射用粉针；利福平因会显著延长骨水泥的固化时间并不适合加载；喹诺酮类药物因其在局部高浓度时表现出较强的细胞毒性也不推荐加入骨水泥 ^[6]。

万古霉素骨水泥是一种常用的抗菌药物骨水泥，其中万古霉素其对于葡萄球菌中的金黄色葡萄球菌（包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌）等革兰阳性菌较为敏感，且在临床应用中未发现与其他抗菌药物存在交叉耐药性的特点，能够治疗多种敏感细菌引起的感染。

万古霉素骨水泥的应用具有多种优点。首先，它可以提供局部高浓度的抗菌药物，从而有效地杀死或抑制感染的细菌。其次，它可以与骨骼或植入物紧密结合，形成一个稳定的结构，提高固定效果和稳定性。此外，万古霉素骨水泥的使用还可以减少全身抗菌药物的使用量，降低副作用和药物耐受的风险。

临床上常用的另一种骨水泥是美罗培南，一项研究万古霉素联合美罗培南骨水泥用于骨感染患者治疗的局部释放特点及规律的文章显示 ^[7]，局部释放率两药最高峰均出现在 10 h，最大释放速率万古霉素和美罗培南分别为 4.761，1.149 mg·h-1，累计局部释放率分别为 6.38 %，1.41 %；术后 2 h 引流液中万古霉素和美罗培南药物质量浓度分别为（373.06±357.70）mg·L-1，（158.41±121.33）mg·L-1；血药浓度最大值分别为 1.1，0.54 mg·L-1。

该研究 ^[7] 显示局部植入万古素及美罗培南可以获得静脉给药无法比拟的局部治疗浓度，而术后早期在高浓度药物的作用下可以更好地杀灭清创手术残存的浮游细菌。在前期药物释放最多时，血药质量浓度万古霉素最高为 1.1 mg·L，美罗培南为 0.54 mL，说明抗菌药物骨水泥全身吸收很少，主要集中在伤口局部释放，可以减少全身吸收带来的不良反应。

图 1. 万古霉素、美罗培南骨水泥局部累积释放率 ^[7]

2021 年的一篇美罗培南骨水泥生物力学特性的研究 ^[8] 显示，40 g Palacos LV 骨水泥（一种磷酸钙骨水泥）中加入最多 6 g 美罗培南时，不降低骨水泥的力学特性，同时优于相同含量万古霉素骨水泥的力学特性。

10 % 含量的美罗培南骨水泥在 37 ℃ 恒温条件下能持续释放美罗培南达 24 d，此时的药物浓度（0.62 μg/ml）仍高于文献报道中常见细菌如甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、大肠杆菌和肺炎克雷伯杆菌的最低杀菌浓度。

有证据表明，当抗菌药物加载不超过骨水泥的 10 % 时，对骨水泥的机械性影响不大 ^[9]，因此推荐每 40 g 的骨水泥中加入的抗菌药物不超过 4 g。依据假体周围感染治疗经验，2014 年的文献 ^[10] 列出了可用在骨水泥中的抗菌药物品种及用量，见图 2。

图 2. 骨水泥中可用的抗菌药物品种及用量 ^[10]

抗菌药物骨水泥在骨科感染的治疗和预防应用

研究 ^[11] 回顾了医疗机构 96 例关节置换术后假体周围感染（PJI）病原菌分布特点、耐药情况及治疗情况，结果显示，分离获得 112 株病原菌，革兰阳性菌株占 80.36 %，以葡萄球菌属细菌为主。药敏试验结果显示，表皮葡萄球菌对青霉素、苯唑西林耐药率分别为 96.30 %、81.48 %，大肠埃希菌对庆大霉素、复方磺胺甲噁唑、氨苄西林耐药率均为 100 %。

其中有 53 例使用预混庆大霉素的骨水泥，但因为葡萄球菌也存在对氨基糖苷类药物耐药的情况，在临床应用时又人工添加其他抗菌药物，其中添加抗菌药物以万古霉素+美罗培南为主，其余抗菌药物还有阿米卡星、头孢呋辛、伏立康唑。

2020 年一篇文献 ^[12] 总结了国内外各文献库从建库至 2020 年 1 月所有关于植入型抗菌药物缓释系统局部释放情况的研究，从总结表中可看出，骨水泥最常使用的是万古霉素和庆大霉素，集中使用在髋关节、膝关节、股骨及胫腓骨等部位的假体周围感染治疗、骨感染治疗及骨科感染预防中。

抗菌药物骨水泥的局部药动学结果显示，抗菌药物借助不可降解的缓释载体局部释放度高，而血药浓度远低于局部浓度，可避免全身使用抗菌药物带来的不良反应，具有较高的安全性。详细情况见图 3。

图 3. 文献 12 纳入的各研究骨水泥使用情况

注：V 表示万古霉素；G 表示庆大霉素；T 表示妥布霉素；A 表示氨曲南；C 表示克林霉素；[G]mean 表示庆大霉素局部平均浓度；[G]peak 表示庆大霉素局部峰浓度；[G]peak mean 表示庆大霉素局部平均峰浓度；[V]mean 表示万古霉素局部平均浓度；[V]peak 表示万古霉素局部峰浓度；[V]peak mean 表示万古霉素局部平均峰浓度；[A]mean 表示氨曲南局部平均浓度

一项在使用局部抗菌药物治疗中重度糖尿病足溃疡的 meta 研究分析 ^[13] 结果显示，局部抗菌药物作为外科治疗的辅助手段，使用后患者的愈合率高于不使用局部抗菌药物组，愈合时间、全身抗菌药物使用时间、复发率和治疗相关费用均低于不使用局部抗菌药物组。详细情况见图 4.

图 4. 研究 13 纳入的文献特征

在这些研究 ^[11-13] 中，未能找到关于不同手术部位、感染部位、感染严重程度等，加入骨水泥的抗菌药物品种、剂量的统一规律，因此，未提供更进一步的参考意见。

有研究 ^[14] 称高剂量抗菌药物骨水泥（40 g 骨水泥中抗菌药物 >2 g）通常用于水泥间隔物或微珠（临时植入物），低剂量抗菌药物骨水泥（40 g 骨水泥抗菌药物 <2 g）用于预防。

小结

抗菌药物骨水泥可在骨科等内外科的感染领域，可发挥很大的作用，但目前缺乏高质量的循证医学证据，支持其适合使用的部位、创面、种类、时机、疗程等。并且，使用抗菌药物骨水泥，需要面对超说明书使用途径、剂量用药的现实情况，还可能因操作不规范或不符合无菌要求，从而增加患者感染的风险，如何平衡法律法规风险与临床需要，需要患者、临床医生、药师、医院管理者等医务人员的共同努力。

作者：蔡泽政 黔东南苗族侗族自治州人民医院