【儿科每日一文】构建宝宝健康肠道免疫力，离不开这些生命早期因素

新生儿的免疫系统经过连续且必要的阶段，以支持其发育需求并最终建立免疫稳态。这些阶段由饮食和微生物刺激等环境因素决定，也受到独立于外部刺激的进化发育程序影响。生命早期是新生儿免疫系统健康发育的“机会窗口”，此时对外源性刺激的免疫反应会受到严格控制，同时也决定了免疫系统未来将如何对饮食、微生物群和病原微生物做出反应。因此，早期环境暴露的变化可能是影响免疫和代谢稳态的重要因素。

最近，发表于《Immunity》上的一篇综述¹重点介绍了新生儿肠道免疫系统分阶段发展的必要性，同时讨论了新生儿、母亲和微生物群的协同作用对免疫系统健康发育的重要性，最后探讨了导致终身慢性疾病的相关原因。

新生儿肠道免疫系统的发育

由于发育程序和暴露于环境因素的动力学不同，在不同发育阶段，个体对外部刺激的免疫反应也会有所不同，肠道就是这种“阶段性”发育最好的例子^2-4。

尽管目前的研究有限，但一些特定的发育机制似乎能调节肠道先天免疫系统，以适应新生儿的具体情况。例如，细菌鞭毛蛋白受体TLR5在新生儿肠道上皮细胞中表达，可诱导抗菌效应分子的分泌，从而能够长期塑造肠道菌群的组成，但在成人肠道中，受体TLR5仅在潘氏细胞中表达^5,6。相较于TLR5，双链RNA受体TLR3在新生儿肠道上皮细胞中表达较低，可能导致新生儿对有症状感染轮状病毒的易感性显著，但在断奶后TLR3的表达显著增加⁷。

此外，基于对小鼠的研究发现，免疫细胞在肠道发育过程中的相关机制有效地“蒙蔽”了对共生细菌定植早期适应性免疫反应，可能是为了未来在胃肠道中建立稳定的共生关系。局部免疫系统可能需要避免断奶前短暂和易变的微生物群炎症“印记”，因此这些机制会在断奶前后停止运作。

新生儿、母亲和微生物群的协同工作促进免疫系统健康发育

在新生儿肠道中，机会性兼性厌氧菌首先发生定植，如肠杆菌科和肠球菌科，它们在肠道中普遍存在，并且生长迅速述^8,9。在母乳喂养的新生儿中，由双歧杆菌科和拟杆菌科强烈主导的群落通常会取代这些早期定植的细菌。随着固体食物的引入，微生物群开始形成一个更加多样化和稳定的生态系统，其中大多数细菌是专性厌氧菌（如拟杆菌门、厚壁菌门等）。但是由于新生儿微生物群缺乏成人微生物群的稳定性和恢复力，更容易受到外源刺激（抗生素、饮食等）的影响，因此微生物来源的抗原和代谢物的浓度会随着时间的推移而产生巨大的变化^10-12。

微生物群的稳定发展对调节免疫系统发育和消化复杂碳水化合物来说是至关重要的。哺乳动物的母亲一般通过分泌到乳汁中的益生元和抗生素分子来支持新生儿微生物群的发展，进而支持新生儿免疫系统的发育，其中母乳低聚糖(HMOs)可能是最重要的益生元。

HMOs可被双歧杆菌科和拟杆菌科代谢生成短链脂肪酸(SCFAs)¹³，SCFAs不仅具有一般的免疫调节作用，也与改善T细胞对疫苗和病毒感染的反应有关¹⁴。通过HMOs，母亲可以为新生儿代谢提供帮助，同时指导肠道菌群和免疫系统的发育。

除了HMOs，其他母乳成分也塑造了新生儿的肠道菌群：

■乳铁蛋白：多种抗菌和免疫调节功能，可将铁从肠杆菌科和其他需要铁来生长的细菌中隔离出来述¹⁵

■免疫球蛋白A(IgA)：促进专性厌氧菌的定植，同时限制炎症性兼性厌氧菌的生长，以支持肠道菌群的发展述¹⁶

■免疫球蛋白G(IgG)：控制细菌感染及肠道菌群

■生物活性成分：调节免疫激活，如肠道抗原转位和T细胞启动受到乳源性表皮生长因子浓度的调节

断奶期是微生物群和免疫反应发展的另一个主要拐点，此时由于开始摄入固体食物并减少母乳消耗，黏膜免疫系统面临巨大挑战，需要同时应对微生物群的转移和扩张，母乳保护/免疫调节作用的消除，以及通过食源性病原体导致肠道感染的可能性增加。基于小鼠和人类研究发现，新生儿出生约一个月后肠道出现产生IgA的B细胞¹⁷，并且在断奶后开始出现表达食物和微生物群抗原特异性Treg细胞¹⁸，这两种细胞类型都可以调节宿主和微生物群之间的相互作用，防止断奶后较长一段时间内肠道自发性炎症疾病的发展。

生命早期合适的环境暴露是建立长期免疫健康的关键

生命早期是一个重要且非冗余的免疫启动阶段，有助于免疫系统的持久功能，多项研究表明早期的环境因素对新生儿免疫发育有关键影响。

■生命早期生活在农场和饮用未经高温消毒的牛奶可以预防哮喘和花粉热¹⁹

■生命早期微生物群对先天免疫的刺激对新生儿自身免疫具有保护作用²⁰

■是否剖宫产以及第一个月的粪便微生物群差异与免疫介导性疾病（如哮喘）风险增加有关述^21-22

此外，如果没有在适当的时间接受适当强度的免疫调节刺激，可能会导致终身疾病易感性的增强²³。如对于防止肠道自然杀伤细胞(NKT)的早期增殖及向肺的迁移，拟杆菌科和普氏杆菌科早期定植产生的鞘脂类是必要的，因为NKT细胞增加会提高对结肠炎的易感性^24,25。围产期低剂量的抗生素暴露也可能会改变肠道菌群的组成，导致持久的新陈代谢后果，增加肥胖和免疫介导性疾病的风险^26,27。

近年来，城市化和卫生条件改善导致的环境暴露变化，影响了新生儿免疫系统的早期发育，可能导致慢性免疫调节和代谢性疾病的风险增加，但是，现代生活方式也帮助延长了人类的预期寿命。因此，在制定相关干预策略时，需要识别与进化相关的环境信号，以及这些信号出现的时间和准确影响，从而来确定有助于免疫发育的因素，如富含膳食纤维和易被微生物群利用的碳水化合物的饮食述^28,29和益生菌³⁰等，这些因素在促进新生儿肠道免疫健康方面表现出了巨大的潜力。

总而言之，该篇综述表明生命早期精密的的免疫发育过程，可能直接反映了新生儿独特的生理特征。免疫系统的发育不仅是“程序化”的，也是“反应性”的，受到饮食和微生物群等环境因素的影响。未来的研究有必要全面了解发展足够的免疫反应所需的所有步骤，明确不同发育阶段环境暴露的关键时机和影响，从而更好地指导做出有益于新生儿健康的选择，并有可能逆转不良的免疫发育。

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