癫痫及治疗：从古代到现代

癫痫是一种常见的神经内科疾病，终身患病率约为7‰左右。随着科学技术的不断发展，人类对于癫痫的认识过程不断发展，治疗手段也有了长足进步。来自复旦大学附属华山医院神经内科的葛炎医生在“神采飞扬”栏目中为大家详解介绍了癫痫及治疗技术的发展历程。

人类文明史上对于癫痫记录

一、神灵或魔鬼的影响

在很多古文明的记载中，癫痫被认为是人受到神灵或魔鬼的影响而产生。例如，公元前1067到公元前1046，两河流域的阿卡德人用楔形文字在石板上刻下了人类文明史上最早的对于癫痫的记录：“患者坐在地上，(左)眼看向一边，嘴唇撅起，口角流涎，左侧手脚和躯干抽搐，失去意识，就像是刚刚宰杀完毕的羊，这就是miqtu”。在当时人眼中，这种情况考虑是被月亮神或者恶灵所影响，通过进行驱魔来治疗。古希腊人最早认为人之所以得癫痫，是因为惹怒了月亮女神Selene和Artemis。治疗方法则是向神明祭祀。中世纪基督教则认为癫痫是被鬼附身，是污鬼所致。

二、从神到人，认识进步

公元前500年，希波克拉底否定了癫痫是由于神明发怒而引起的“Scared Disease”。他认为癫痫是一种可以治疗的脑部起源的问题，是和其他疾病一样是自然起源的疾病。是脑部黏液过多引起，应通过药物或断食治疗。同时认为癫痫可能和遗传有关，越早发病的患者预后越差。古罗马的盖伦继承了希波克拉底的观点，认为癫痫是由于粘液阻塞了脑室系统，阻碍了动物精气的运动，导致癫痫的发生。因此他尝试使用多种药物和方法来液化或排出黏液。

至文艺复兴时期，人们对于癫痫的认识从虚幻的理解逐步转换为实际的、物质上的变化：

Ÿ Paracelsus认为上帝为所有疾病都创造了对应的、用于治疗的化学物质，只是需要人们去发现。并认为癫痫是脑部的一种突发的物理化学事件；他描述了一种绿色硫酸油可以用于治疗癫痫。

Ÿ Thomas Willis 进一步发展了该理论，认为癫痫是脑部的一种爆炸，是动物精气在脑部传播引起的。

Ÿ William Cullen提出癫痫是脑部能量不自主失衡引。

Ÿ James Clowes Prichard提出癫痫是由于脑部血管突发充血引起。

三、中国古代对于癫痫的认识

我国古代医学典籍中不乏对癫痫的记载。早在公元前4世纪，扁鹊的《难经》对癫痫进行了记述。《素问·大奇论》中也有对癫痫的记载。中国古代医家对癫痫一病一直没有准确的命名，《五十二病方》和《千金要方》中根据患者癫痫发作时呈现的异常体位、姿态以及发出的异样声音而将其命名为“马痫”、“牛痫”、“羊痫”、“蛇痫”等；《黄帝内经》中根据病位所在的部位而将癫痫命名为“骨癫疾”"脉癫疾”及“筋癫疾”；直到唐代，医家孙思貌在《备急千金要方》中首次提出“癫痫”病名。中医对于癫痫主张辨证施治手段，用中草药、针灸等方式进行治疗。常用原则包括开窍醒神、息风止痉、清肝泻火、祛邪补虚、健脾化痰、活血化瘀、养心安神、滋养肝肾等。

四、近代对于癫痫观点的改变

近代以来，随着神经反射现象的发现，不少学者开始尝试使用神经反射来解释癫痫的发生：

Ÿ Marshall Hall提出外周传入的激活会引起脊髓的激活，最终激活传出神经导致癫痫的发生。

Ÿ Brown-Sequard最早也接受了脊髓激活引起癫痫的理论，然而在动物实验中，他发现通过脊髓诱发出肢体抽搐的动物，一般仍然保持着意识清醒。由此他考虑癫痫时脊髓冲动影响延髓，导致脑部血管痉挛，引起意识障碍。

Ÿ John Jackson通过对于偏侧运动性癫痫的观察，发现这些患者在尸检时会显示出对侧大脑半球受到癫痫发作影响的损害，提出癫痫发作起源于大脑皮层。Jackson还观察到一些癫痫发作的独特指征。他指出在某些患者中，抽搐开始于身体的一个特定区域然后以可预见的方式从该区域向外传播。

Ÿ Gustav Fritsch和Eduard Hitzig于1870年提供了狗的运动皮层的实验证据，证实了大脑皮层中有一个特定的区域专门负责运动功能。

五、现代医学对癫痫的定义

时间发展到现代，人们对癫痫忧虑现代医学上的定义。

Ÿ 癫痫的经典定义：癫痫是多种原因导致的脑部神经元高度同步化异常放电的临床综合征。

Ÿ 癫痫的概念性定义（国际抗癫痫联盟（ILAE），2005）：癫痫是一种脑部疾患，其特点是持续存在的能产生癫痫发作的易感性，并出现相应的神经生物、认知、心理以及社会等方面的后果。诊断癫痫至少需要一次痫性发作。

Ÿ 癫痫的新的实用性定义（ILAE2014）：（1）间隔超过24小时发生的、至少2次的非诱发性（或反射性）痫性发作；（2）未来10年内，与2次非诱发性痫性发作总体再发风险（至少60%）有近似再发可能性的、单次非诱发性（或反射性）痫性发作；（3）诊断为癫痫综合征。

抗癫痫药物治疗发展历程

一、抗癫痫药物开始出现

1857年，Locock应用溴化钾成功治疗一例hysterical epilepsy获得成功，这是第一种有效的治疗癫痫的药物。之后溴化物的局限性和不良反应逐渐被充分认识，更多潜在有效的药物被尝试用于治疗。1912年德国医生Hauptmann发现苯巴比妥，治疗癫痫较为有效，不良反应低于溴化物。1937年，苯妥英钠用于癫痫动物模型取得成功，1938年开始用于临床。该药第一个根据动物模型研制的抗发作药物，是抗发作药物的里程碑。以后又陆续开发出扑米酮（1952年）、乙琥胺（1960年）、卡马西平（1963年）等药物。

二、抗癫痫药物迅速发展

1962年，法国一家小型制药企业与George Carraz 教授合作，通过大鼠测试一系列化合物是否具有镇静催眠作用。2-丙基戊酸在当时的实验中被作为有机溶剂。该项实验中所有化合物均显示出明显抗癫痫作用。Meunier兄弟注意到这个有机溶剂并进一步测试，果然很快发现丙戊酸具有良好的抗癫痛作用。1974年起，丙戊酸用于治疗失神发作、肌阵挛发作和强直-阵挛发作（特别是特发性全面性癫痫）的疗效得到肯定，成为一线抗发作药物。

抗发作药物发展迅速，种类逐渐增多（图1），癫痫患者的预后随之得到了很大提升。研究显示，通过药物治疗，60%-70%患者可以达到无发作。理想的抗发作药物应当满足图2所示的六大条件。

图1

图2

目前，抗发作药物主要分为以下几类：

（1）以钠离子通道为靶点的药物：包括苯妥英钠、卡马西平、奥卡西平、艾司利卡西平等

（2）以钾离子通道为靶点的药物：包括替加宾等

（3）以钙离子通道为靶点的药物：包括加巴喷丁、普瑞巴林等

（4）调节GABA能系统的药物：包括丙戊酸、苯巴比妥等

（5）以谷氨酸受体为靶点的药物：包括吡仑帕奈等

（6）以突触囊泡糖蛋白2为靶点的药物：包括左乙拉西坦等

（7）作用于其他靶点的药物：如碳酸酐酶抑制剂托吡酯等

三、癫痫的非药物治疗

目前研究表明，通过抗发作药物，大约60-70%的癫痫患者可以达到无发作。对于药物无法控制的癫痫患者，也并非束手无策，有不少非药物治疗方法可以控制癫痫发作。主要包括以下这些：

（1）手术

最早有记录的癫痫外科手术由Divetus（1527~1586年）完成的，通过对外伤性癫痫患者手术去除骨片，控制了癫痫发作。1831年，海曼为患有脑脓肿的癫痫患者做了第一次神经外科手术。创伤后癫痫是当时最常见的手术指征。二十世纪初，癫痫患者的神经外科手术取得了巨大进展，引入了手术致痫灶的概念。之后脑电图的引导下切除致痫灶的手术也逐步开展，病变区域的精准切除成为可能。

对于癫痫灶的概念在逐步发生变化（图3），1956年潘菲尔德和贾斯珀认为达到无发作需要切除癫痫起源的区域；1992年Tailarch和Bancaud则认为还需切除癫痫早期传播的区域。之后，随着对癫痫脑网络的认识，目前认为癫痫患者脑部存在癫痫网络，存在起始部位、传导部位及效应部位，神经网络的每个部分都在癫痫的发生、发展中起着重要作用。手术的作用是打破癫痫网络。随着术前评估技术的不断发展，立体定位脑电图(SEEG)、高频和超高频震荡脑电图、高场强MRI、功能MRI的广泛应用，致病灶的定位也越发精确。

图3

（2）神经调控治疗

神经调控治疗主要包括颅神经刺激术、皮层刺激术和脑深部刺激术（DBS）等。

迷走神经刺激术（VNS）于1994年在欧洲被许可用于临床，其治疗的适应证是局部性癫痫、伴或不伴有继发性的全身性癫痫发作；1997年得到美国食品与药物管理局（FDA）的批准，并于 1998年将该手术的适应证扩大到全身原发性癫痫。

DBS是近年来兴起的治疗癫痫的方法。目前研究表明癫痫发作的起始和扩散与一些脑内环路密切相关。主要有Papez环路（海马-乳头体-丘脑前核-扣带回-海马）及丘脑-皮质通路等。目前DBS主要刺激靶点包括海马-杏仁核复合体、丘脑前核、丘脑中央中核等，在部分难治性颞叶癫痫中体现了显著的疗效。

反应性神经电刺激术（RNS）主要通过预先在异常脑电频发区域植入颅内电极，实时收集脑电信号传送至脉冲发生器分析脑电信号，自动识别发作前脑电信号，随即释放电刺激通过颅内电极传导至靶点皮层，从而中止发作。

无创神经调控技术主要包括经颅磁刺激（TMS）、经颅电刺激（TES）和经颅超声刺激（TUS）。仍需大量研究明确其作用机制，及探究有效靶点和优化刺激参数来提高临床疗效和安全性。

（3）生酮饮食

生酮饮食最早起源于断食疗法，古希腊及古印度对于该疗法有一定记载。1911年，两位法国医生Guelpa和Marie开始使用断食（低热卡素食、间断断食清肠）治疗癫痫。1921年，美国Mayo Clinic的Wilder医生提出用生酮饮食 (高脂肪、低碳水化合物饮食) 可模拟饥饿的代谢效果，治疗癫痫患儿。1924年，美国Peterman医生报道，应用生酮饮食最初治疗的17例病人中有10例癫痫发作完全控制，其中9例仅用生酮饮食。为了改善经典生酮饮食的口味，芝加哥大学的Hunttenlocher于1971年发明了中链甘油三酯生酮饮食，后来又出现了低碳水化合物饮食。随着抗发作药物的发展，生酮饮食一度受到了冷落；目前发现其在难治性癫痫、Doose综合征、Dravet综合征、结节性硬化等治疗中有一定效果。

总结

人类对于癫痫的认识不断发展，治疗手段也在不断进步。除了药物治疗外，目前癫痫的治疗方法还有手术治疗、神经调控治疗、生酮饮食治疗等。人类对于癫痫认知及治疗的发展，正如人类社会发展本身一样，从蒙昧走来，历经曲折，逐步走向科学和文明。

作者：葛炎

复旦大学附属华山医院神经内科