二甲双胍对 2 型糖尿病合并慢性阻塞性肺疾病患者心血管结局的影响

研究背景

2 型糖尿病 (T2DM) 可能通过氧化应激和炎症引起肺微血管并发症、肺功能下降。慢性阻塞性肺疾病 (COPD) 可能通过长期炎症和大剂量皮质类固醇的使用导致 T2DM 发生或恶化。因此，COPD 与 T2DM 共存十分常见。心血管疾病 (CVD) 是 T2DM 合并 COPD 患者死亡的主要原因。长期以来，二甲双胍一直是 T2DM 治疗的一线药物。英国前瞻性糖尿病研究 (UKPDS) 发现二甲双胍可降低超重 T2DM 患者心肌梗死风险。前期研究发现二甲双胍可降低 T2DM 合并 COPD 患者的死亡风险。本研究旨在探索二甲双胍对 T2DM 合并 COPD 患者心血管风险的影响。

研究方法

本研究采用回顾性队列研究设计，使用倾向性评分匹配，从中国台湾健康保险研究数据库中连续选择了 2000 年 01 月 01 日至 2017 年 12 月 31 日期间诊断为 T2DM 和 COPD 的患者，随访至 2018 年 12 月 31 日。共病日期定义为同时诊断为 T2DM 和 COPD 的日期。在共病日期后 90 天内，将接受二甲双胍治疗至少 30 天的患者定义为二甲双胍使用者，而将研究期间从未接受二甲双胍治疗的患者定义为非二甲双胍使用者。卒中、冠状动脉疾病 (CAD)、心力衰竭和复合心血管事件是本研究的主要结局。使用 Kaplan-Meier 方法和对数秩检验比较二甲双胍使用者和非使用者在随访期间卒中、CAD 和心力衰竭的累积发生率。研究还评估了与非二甲双胍使用者相比，二甲双胍治疗累积持续时间对卒中、CAD 和心力衰竭风险的影响。

研究结果

1. 基线特征

从 2000 年 01 月 01 日至 2017 年 12 月 31 日，有 1,192,677 例患者诊断为 T2DM 合并 COPD。排除不合格病例后，纳入了 398,011 例二甲双胍使用者和 137,479 例非二甲双胍使用者。图 1 显示了患者招募过程的流程图。

图 1. 患者招募过程的流程图

注：aDSCI，糖尿病并发症严重程度指数

在倾向性评分匹配之前，二甲双胍使用者和非使用者之间的人口统计学、合并症和药物使用存在显著差异。倾向性评分匹配之后，选择了 55224 对二甲双胍使用者和非使用者，两个队列的基线特征相似（标准化平均差异 ≤0.05），平均年龄 (SD) 为 61.63(10.72) 岁，T2DM 平均病程为 2.02(3.35) 年，二甲双胍使用者和非使用者的平均随访时间分别为 11.04(5.46) 和 12.30(4.85) 年（表 1）。

表 1. T2DM 合并 COPD 的二甲双胍使用者和非使用者的基线特征

注：数据表示为 n(%) 或平均值 ±SD; ACEI, 血管紧张素转换酶抑制剂; AGI, α-葡萄糖苷酶抑制剂; ARB, 血管紧张素受体阻滞剂; CAD, 冠状动脉疾病; COPD, 慢性阻塞性肺疾病; DCSI, 糖尿病并发症严重程度指数; DPP4 抑制剂, 二肽基肽酶-4 抑制剂; PSM, 倾向性评分匹配; SMD, 标准化平均差。

2. 主要结局

在匹配队列中，9236 例 (16.72%) 二甲双胍使用者和 14806 例 (26.81%) 非二甲双胍使用者在随访期间发生复合心血管事件（发生率：15.75/1000 人年 vs. 28.12/1000 人年）。在多变量模型中，二甲双胍使用者的复合心血管事件发生率显著低于非二甲双胍使用者 (aHR = 0.51, 95%CI 0.48–0.53)（表 2）。

表 2. 与二甲双胍治疗相关的心血管结局的风险比和 95% 置信区间

注：CI, 置信区间; HR, 风险比; IR, 发生率 = 每 1000 人年；PY, 人年; aHR, 校正年龄、性别、合并症、DSCI 评分和药物使用。

如表 2 所示，与非二甲双胍使用者相比，二甲双胍使用者的卒中风险显著下降 38% (aHR = 0.62, 95%CI 0.59–0.64)、CAD 风险显著下降 52%(aHR = 0.48, 95%CI 0.46-0.50)、心力衰竭风险显著下降 39%(aHR = 0.61, 95%CI 0.57-0.65)。Kaplan−Meier 分析表明，二甲双胍使用者的卒中、CAD 和心力衰竭的累积发生率显著低于非二甲双胍使用者（图 2）。

图 2. 二甲双胍使用者和非使用者之间心血管结局的累积风险

3. 二甲双胍治疗累积持续时间

进一步分析二甲双胍治疗累积持续时间与卒中、CAD 和心力衰竭风险之间的相关性。结果显示，二甲双胍治疗累积持续时间越长，卒中、CAD 和心力衰竭风险越低（趋势 P 值均小于 0.0001）(表 3)。

表 3. 与二甲双胍治疗累积持续时间相关的心血管结局风险比

注：***p < 0.001；CI, 置信区间; HR, 风险比; IR, 发生率 = 每 1000 人年；PY, 人年; aHR, 校正年龄、性别、合并症、DSCI 评分和药物使用。

结论

在 T2DM 合并 COPD 患者中，使用二甲双胍与复合心血管事件、卒中、CAD 和心力衰竭风险显著降低相关；二甲双胍治疗累积持续时间越长，CVD 风险越低。未来需要开展设计良好的前瞻性研究进一步验证该结果。

参考文献

Yen FS, Wei JC, Chiu LT, et al. Cardiovascular outcomes of metformin use in patients with type 2 diabetes and chronic obstructive pulmonary disease. 2022 Aug 22.