国自然黑马！微小但有大作用！关于外泌体，这些奥秘你一定要知道

在当今社会中，科技的不断发展和进步，推动了医学科研的不断深入和探索。在这个背景下，外泌体这一领域的研究越来越受到科学家们的关注和重视。

外泌体是一种小型脂质包裹的细胞外囊泡，可以携带并释放细胞内的重要信号分子、蛋白质和核酸等物质。它们在细胞-细胞通讯、免疫调节、肿瘤进展和再生医学等方面都扮演着重要的角色，因而具备着广泛的临床应用前景和研究意义。

在近些年的研究中，科学家们通过不断地探索和深入研究，对外泌体的作用机制和应用前景有了更进一步的认识和了解。今天，小瑞将通过本文为大家介绍外泌体领域最新的研究思路和成果，希望能够为读者带来新的科研启示和思考。

01外泌体的生物发生途径

1983年，科学家首次在绵羊红细胞中发现了外泌体。在1987年，Johnstone将其命名为“Exosome”。外泌体是一种大小在30到160 nm之间的胞外囊泡，起源于细胞内部的内体网络。它们广泛分布于细胞培养物和各种生体液中。许多研究表明外泌体通过转移生物活性脂质、蛋白质和核酸（如DNA、mRNA、miRNA和lncRNA）之间的生物信息分子来影响受体细胞的生理和病理过程。根据细胞来源和环境条件的不同，外泌体具有不同的功能，被认为是细胞之间的通讯、细胞的生理调节和细胞行为重编程所必需的。

外泌体的形成可分为三个不同的阶段：

📌第一阶段是细胞内部的限制性膜内陷形成早期内体，然后逐渐形成晚期内体；

📌第二阶段涉及形成多泡体（MVB）的晚期内体膜向内出芽；

📌第三阶段涉及MVB与质膜的融合，质膜有助于释放晚期内体内容物，即腔内囊泡（ILV），形成外泌体进入细胞外空间。

在细胞外空间，外泌体可以通过三种模式被受体细胞吸收：受体-配体结合、内吞作用或膜融合。

02外泌体在肿瘤进展作用

外泌体在细胞内通讯中的作用尤其在肿瘤发展过程中被广泛研究。首先，外泌体蛋白可以通过自分泌途径改变其细胞释放者的命运。例如，来源于慢性粒细胞白血病细胞的外泌体含有一种细胞因子TGFβ1，它会与白血病细胞上的TGFβ1受体结合，通过激活产生细胞中的ERK、AKT和抗凋亡途径促进肿瘤生长。此外，外泌体中的DNA也会影响细胞本身的存活。当外泌体分泌受到抑制时，细胞质中核DNA的积累通过激活氧依赖性DNA损伤反应导致细胞周期停滞或凋亡。

其次，外泌体可以通过旁分泌机制介导细胞间相互作用和调节微环境。外泌体中的货物作为受体细胞的外部刺激，从而改变受体细胞中的信号通路。由于癌细胞的异质性，来自宿主肿瘤细胞的外泌体或EV可以激活受体，或改变邻近癌细胞中miRNA或RNA表达以改变其生物学表型。

例如，胶质瘤细胞通过释放带有致癌受体EGFRvIII的EV，转移至缺乏该受体的邻近胶质瘤细胞，从而激活邻近胶质瘤细胞中的AKT通路，并赋予这些细胞锚定非依赖性生长的能力。此外，乳腺癌细胞可以释放含有PD-L1的外泌体，使其转移至表达较低PD-L1或无PD-L1的其他癌细胞，促进肿瘤逃避免疫监视。

外泌体不仅在癌细胞之间转移，它们还在癌细胞和基质细胞之间转移：基质细胞接受源自癌细胞的外泌体，产生促肿瘤的微环境；反过来，癌细胞从基质细胞释放的外泌体以促进癌细胞增殖或侵袭。

例如，肿瘤来源的外泌体促进内皮细胞增殖和血管生成。来自MDAMB-231乳腺癌细胞和U87胶质瘤细胞的外泌体赋予了正常成纤维细胞和上皮细胞改变的癌细胞特征，例如通过谷氨酰胺转移酶及其底物纤连蛋白增强锚定非依赖性生长和存活。乳腺癌细胞来源的外泌体触发脂肪来源的间充质干细胞通过TGFβ-SMAD介导的信号通路转化为肿瘤相关的肌成纤维细胞。

最新研究思路

1.Accessory ESCRT-III proteins are conserved and selective regulators of Rab11a-exosome formation

期刊：J Extracell Vesicles

影响因子：14.97

研究思路：

外泌体是分泌的纳米囊泡，具有强大的信号活性，最初在晚期Rab7阳性多泡内体中以腔内囊泡（ILV）的形式形成，并且在回收Rab11a阳性内体中，特别是在某些形式的营养应激下。运输所需的内体分选复合物（ESCRT）的核心蛋白参与外泌体生物发生和ILV介导的泛素化货物的破坏。辅助ESCRT-III成分已报告在ESCRT-III介导的囊泡切割中的作用，但其确切功能定义不明确。

在本研究中，通过富含Rab11a外泌体或晚期内体外泌体的人类sEV的比较蛋白质组学分析显示，在富含Rab1a的外泌体制剂中，辅助ESCRT-III蛋白CHMP1A，CHMP5B，CHMP1和IST11增加，表明这些蛋白质是果蝇二级细胞循环内体中形成ILV所必需的，但与核心ESCRT不同，它们不参与晚期内体中泛素化蛋白质的降解。此外，人HCT5结直肠癌细胞中的CHMP116敲低选择性抑制Rab11a-外泌体的产生。辅助ESCRT-III敲低抑制次级细胞的介导的生殖信号传导和HCT11细胞中含Rab116a外泌体的EV的生长促进活性。

因此，本研究揭示了辅助ESCRT-III组分在Rab11a-exosome生成中具有特异性的泛素非依赖性作用，这种机制可能靶向选择性地阻断癌症中这些囊泡的促肿瘤活性。

2.Exosome-derived circCCAR1 promotes CD8 + T-cell dysfunction and anti-PD1 resistance in hepatocellular carcinoma

期刊：Mol Cancer 

影响因子：41.44

研究思路：

环状RNA（circRNA）可以封装到外泌体中参与细胞间通讯，影响多种肿瘤的恶性进展。CD8 + T细胞的功能障碍是肝细胞癌（HCC）免疫逃逸的主要因素。然而，外泌体衍生的circRNA对CD8 + T细胞功能障碍的影响需要进一步探索。

在本研究中发现在于HCC患者肿瘤组织和HCC细胞中circCCAR1 高表达。CircCCAR1加速了HCC在体外和体内的生长和转移。E1A结合蛋白p300（EP300）和真核翻译起始因子4A3（EIF4A3）促进了circCCAR1的生物发生，肾母细胞瘤1相关蛋白（WTAP）介导的m6A修饰通过结合胰岛素样生长因子1 mRNA结合蛋白2（IGF3BP2）增强了circCCAR3的稳定性。

CircCCAR1作为miR-127-5p的海绵上调其目标WTAP，并形成了由circCCAR1 / miR-127-5p / WTAP轴组成的反馈回路。CircCCAR1由HCC细胞以异质核糖核蛋白A2 / B1（hnRNPA2B1）依赖性方式分泌。外泌体circCCAR1被CD8 + T细胞吸收，并通过稳定PD-8蛋白引起CD1 + T细胞功能障碍。CircCCAR1促进了抗PD1免疫疗法的耐药性。此外，EP1诱导的细胞分裂周期增加和细胞凋亡调节因子1（CCAR300）促进了CCAR1与β-连环蛋白的结合，进一步增强了PD-L1的转录。

结果表明了circCCAR1/miR-127-5p/WTAP 反馈回路可增强肝细胞癌的生长和转移。HCC细胞释放的外泌体circCCAR1通过促进HCC中的CD8 + T细胞功能障碍来促进免疫抑制。CircCCAR1诱导抗PD1免疫疗法耐药，为HCC患者提供潜在的治疗策略。

篇幅有限，持续分享，敬请关注~