改变治疗格局！经典文献解读之 CREDENCE 研究

糖尿病领域一直在进行降糖药物改善心肾结局的探索。本期经典研究为 「 悦 」 读者解读全球首个降糖药物的肾脏结局研究 「CREDENCE」，该研究证实了卡格列净对 2 型糖尿病合并慢性肾脏疾病（CKD）患者具有明确的肾脏硬终点获益，改写了糖尿病合并 CKD 的治疗格局，优先选择 SGLT2 抑制剂延缓肾病进展和降低心血管事件风险。

卡格列净与 2 型糖尿病合并肾脏疾病患者的肾脏结局

Canagliflozin and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes and Nephropathy 

N Engl J Med. 2019 Jun 13;380(24):2295-2306.^[1]

研究背景

2 型糖尿病是全球肾衰竭的首要原因，但是有效的长期治疗很少。从钠-葡萄糖协同转运蛋白 2（SGLT2）抑制剂心血管试验（CANVAS）中获得的探索性结果提示，此类药物可能有改善 2 型糖尿病肾脏结局的获益。但仍然存在一些不确定因素，因为发生终末期肾病的患者相对较少，而且试验患者的肾衰竭风险较低。

本项 CREDENCE（卡格列净与糖尿病合并确诊肾脏疾病患者中肾脏事件的临床评价）试验，旨在评估 SGLT2 抑制剂卡格列净对合并白蛋白尿慢性肾病的 2 型糖尿病患者肾脏和心血管结局的影响，并评价药物的安全性终点事件（如骨折、胰腺炎、酮症酸中毒和肾细胞癌），探索卡格列净对 2 型糖尿病合并 CKD 患者的肾脏、心血管结局和安全性的可能影响。

研究方法

研究结果

1. 基线特征

按计划完成中期分析后，根据数据与安全监察委员会的建议提前终止试验。

本研究纳入 4401 例患者，共有 4361 例患者（99.1%）在试验结束随访时存活或在最终随访访视前死亡。中位随访时间为 2.62 年。患者平均年龄为 63 岁，33.9% 为女性，糖尿病平均病程为 15.8 年，平均 eGFR 为 56.2 mL/min/1.73m²，尿白蛋白/肌酐比值中位数为 927 mg/g。卡格列净组和安慰剂组基线特征均衡（表 1）。

表 1. 患者的基线人口统计学和临床特征

* 加 – 减值表示平均值 ±SD。因为数据舍入处理，百分比总和可能不等于 100。IQR 表示四分位距。

† 种族或族裔组信息由患者报告。「 其他 」 包括美洲印第安人或阿拉斯加原住民、夏威夷土著或其他太平洋岛民、混血、其他、不详和未报告。

‡ 体重指数计算为体重（kg）除以身高（m）平方。

§ 卡格列净组 1 例患者的基线肾小球滤过率（GFR）估值缺失。

¶ 白蛋白-肌酐比计算使用的白蛋白单位为毫克，肌酐为克。

2. 卡格列净对 2 型糖尿病合并 CKD 患者肾脏主要复合终点的影响

与安慰剂组相比，卡格列净组发生终末期肾病、血清肌酐倍增、肾脏或心血管死亡组成的主要复合终点的相对风险下降 30%（风险比：0.70；95% 置信区间 [CI]：0.59～0.82；P = 0.00001）（图 1A），由终末期肾病、血清肌酐倍增或者肾性死亡组成的肾脏特异性复合终点相对风险下降 34%（风险比，0.66；95% CI：0.53～0.81；P＜0.001）（图 1B），终末期肾病的相对风险降低 32%（风险比，0.68；95% CI：0.54～0.86；P = 0.002）（图 1C）。

图 1.  卡格列净对终末期肾病、血清肌酐倍增、肾脏或心血管死亡（A），肾脏特异性复合终点（B）和终末期肾病（C）的影响

3. 卡格列净对不同肾功能、蛋白尿水平患者肾脏获益的影响

卡格列净在不同肾功能水平，即 eGFR 30～＜ 45 ml/min/1.73 m² 、45～＜ 60 ml/min/1.73 m²、60～＜ 90 ml/min/1.73 m² 的患者均有肾脏终点获益，分别降低主要复合终点相对风险 25%、48%、18%，降低肾脏复合终点 29%、53%、19%（图 2）。

卡格列净在不同尿蛋白水平，即 UACR≤1000 mg/g 和 UACR>1000 mg/g 的患者均有肾脏终点获益，分别降低主要复合终点相对风险 24% 和 33%，降低肾脏复合终点 10% 和 39%（图 2）。

图 2. 卡格列净对不同肾功能、蛋白尿水平患者的影响

4. 卡格列净对 2 型糖尿病合并 CKD 患者心血管终点的影响（次要终点）

与安慰剂组相比，卡格列净组患者发生以下次要终点事件的风险也较低，包括由心血管性死亡或因为心力衰竭导致住院组成的复合终点（风险比：0.69；95% CI：0.57～0.83；P＜0.001）（图 2A），由心血管性死亡、心肌梗死或卒中组成的复合终点（风险比：0.80；95% CI：0.67～0.95；P = 0.01）（图 2B），以及因为心力衰竭导致住院（风险比：0.61；95% CI：0.47～0.80；P＜0.001）（图 2C）。

图 2.  卡格列净对心血管性死亡或因为心力衰竭导致住院复合终点（A），心血管性死亡、心肌梗死或卒中复合终点（B），因为心力衰竭导致住院（C）的影响

5. 安全性结局

卡格列净组与安慰剂组的不良事件和严重不良事件发生率总体相似。下肢截肢风险无明显的组间差异，卡格列净组与安慰剂组的发生率分别为 12.3 例与 11.2 例/1000 患者-年（风险比：1.11；95% CI，0.79～1.56）。两组的骨折发生率也相似（风险比：0.98；95% CI：0.70～1.37）。糖尿病酮症酸中毒的发生率较低，但卡格列净组高于安慰剂组（2.2 例 vs. 0.2 例/1000 患者-年）。

结论

在 2 型糖尿病合并肾病患者中，经过 2.62 年中位随访，卡格列净组发生肾衰竭和心血管事件的风险低于安慰剂组患者。

基于 2019 年 4 月最早公布的卡格列净 CREDENCE 研究 [2] 结果，2019 年美国糖尿病学会（ADA）糖尿病诊疗指南 [3] 对 SGLT2 抑制剂在糖尿病合并慢性肾脏病人群中的应用推荐等级由 C 级提升至 A 级。在中国 2 型糖尿病防治指南（2020 年版）^[4] 中，若 T2DM 合并 CKD 患者可加用 SGLT2 抑制剂或胰高血糖素样肽-1 受体激动剂（GLP-1RA）。2023 年最新 ADA 指南明确指出，对于合并 CKD 的 T2DM 患者，治疗方案应包括降低心肾风险的药物（SGLT2 抑制剂或 GLP-1RA）。SGLT2 抑制剂成为治疗 T2DM 合并 CKD 的 「 新武器 」。

参考文献

[1] Perkovic, V, Jardine, MJ, Neal, B, et al. Canagliflozin and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes and Nephropathy. NEW ENGL J MED. 2019; 380 (24): 2295-2306. 

[2] Diabetes Care. 2019; 42 (Suppl. 1): S1-S193. 

[3] 中华医学会糖尿病学分会. 中国 2 型糖尿病防治指南 (2020 年版)[J]. 中华糖尿病杂志, 2021, 13(4):95.

[4] Diabetes Care.2023 Jan;46(Suppl 1):S1-S291.