中国儿童血管炎诊断与治疗系列专家共识之二——多发性大动脉炎

儿童多发性大动脉炎（Takayasu's arteritis，TA）是主要累及主动脉及其一级分支的慢性系统性血管炎。本病病因未明，缺乏特异临床表现，发热、高血压及急性期反应物升高可为早期预警表现，对可疑病例积极行计算机断层成像血管造影技术（CTA）和磁共振成像血管造影技术（MRA）等血管影像学检查有助于早期诊断。糖皮质激素联合甲氨蝶呤是当前TA的一线治疗，肿瘤坏死因子α拮抗剂或白细胞介素-6受体拮抗剂治疗重症及复发病例疗效肯定。儿童TA疾病负担重，需长期监测管理以改善预后。

多发性大动脉炎（Takayasu's arteritis，TA）是一种病因不明的慢性反复发作性系统性血管炎，主要累及主动脉及其一级分支［1］。本病可致血管壁增厚，血管狭窄、扩张，动脉瘤，动脉夹层及继发于缺血的器官功能障碍［2］。儿童TA起病隐匿，缺乏特异性临床症状，早期诊断困难，延误治疗可导致严重器官功能障碍，严重威胁儿童生命健康。因此，本病应引起风湿免疫科医师的广泛关注，做到早期识别、早期治疗，改善预后。中国医师协会儿科医师分会风湿免疫学组基于最新的研究证据，结合我国临床实际，制订了《中国儿童血管炎诊断与治疗系列专家共识之二 ——多发性大动脉炎》。该共识在中国医师协会儿科医师分会风湿免疫学组的统一指导下，参考循证医学指南制订的一般要求，文献检索范围包括 Pubmed数据库、中文相关数据库（中国知网、万方数据库、中国生物医学文献数据库），由于儿童TA诊疗方面的高质量多中心随机对照研究（RCT）或Meta分析非常有限，多数文献为回顾性或非对照研究，因此成人有关诊断、治疗指南以及Meta分析、综述也作为本建议诊断和治疗的参考。本共识仅作为建议参考，而非绝对性意见。

1　流行病学

TA为罕见疾病，流行病学数据有限。本病最初由日本首先描述，世界范围均可发病，但通常在亚洲人群更为常见，尤以青年女性高发。据报道，日本患病率最高为40/100万，英国约为4.7/100万，美国约为0.9/100万［3-4］，缺乏中国人群流行病学证据。日本男女患病比例为1﹕9，韩国为1∶6，中国为1﹕3，墨西哥为1∶4.8，法国与印度均为1.2∶1。TA是儿童时期最常见的大血管炎，各年龄段均可发病，高峰集中于10岁左右，男女比例约1∶2［5-7］。近年来，3岁以下小年龄TA病例也时有报道［8］。

2　病理基础

本病的病理基础为大动脉管壁全层动脉炎症，病变处可有多种炎性细胞浸润，如巨噬细胞、CD4+T淋巴细胞、多核巨细胞等，同时可见血管壁破坏、纤维化及重建［9］。在疾病早期表现为管壁全层炎性细胞浸润，血管外膜增厚，可见新生滋养血管从外膜向血管内膜浸润，周围可见炎性细胞浸润。血管中膜平滑肌细胞及弹性纤维结构被破坏，可引起血管扩张、动脉瘤形成，甚至瘤体破裂。中膜平滑肌细胞及弹性纤维破坏由纤维结缔组织替代，结构紊乱。血管内膜增厚导致血管狭窄、闭塞。随病情进展，血管外膜及内膜进行性增厚，滋养血管进一步增生，可致血管内弹力层结构紊乱。在疾病后期，纤维结缔组织广泛形成，血管壁各层结构完全破坏［10］。

3　病因与发病机制

TA发病机制目前不清楚，遗传因素、感染及免疫系统的异常激活在大动脉炎发病机制中发挥关键作用。

TA在亚洲女性中高发，提示发病可能与遗传因素有关，人类白细胞抗原（HLA）-B52是目前惟一明确的和本病发病相关的HLA。既往研究发现，TA多发生于结核感染的人群，提示结核分枝杆菌感染可能与TA发病相关［11-12］。此外，有研究报道某些病毒如疱疹病毒等在动物中可诱发主动脉炎症。细胞免疫在TA发病机制中发挥重要作用，动脉管壁免疫组化可见CD4+T细胞、CD8+T细胞、自然杀伤细胞、巨噬细胞及中性粒细胞浸润，其中CD4+T细胞能够通过释放γ干扰素（IFN-γ）刺激和维持肉芽肿形成［1，13］。

4　临床表现

TA临床表现主要包括全身系统性炎症和受累血管功能障碍表现：发热、乏力、体重减轻、胸闷、头晕头痛、关节肿痛、腹痛等，查体可有高血压、脉弱或无脉、脉压差增大、闻及血管杂音、心脏杂音等［5，14］。

儿童TA缺乏特异表现，常以发热和血压升高就诊，误诊率极高。TA合并高血压最常见的原因是肾动脉受累，其次为主动脉缩窄［15-18］。儿童TA临床表现差异较大，受累血管部位不同，可出现不同的临床表现，如累及颈动脉和椎动脉可引起脑血流减少，临床表现为头晕、头痛、惊厥、视力受损等；累及肠系膜动脉可引起腹痛、腹泻和消化道出血；累及肺动脉可引起胸痛、呼吸困难、咯血等；TA可以合并心脏瓣膜关闭不全，其中包括主动脉瓣关闭不全（常伴有升主动脉扩张）、二尖瓣关闭不全、三尖瓣关闭不全，部分患儿出现多瓣膜受累。在儿童不明原因发热的诊断中，应当注意血压不高的早期TA，查体时应关注特殊部位的疼痛及触痛，如颈动脉区触痛或转颈时的疼痛，必要时辅助相应部位的影像检查。婴幼儿TA不能准确表达头晕、头痛等高血压的症状，多表现为发热、嗜睡、精神萎靡等非特异症状，更易误诊［8，19］。

5　辅助检查

5.1　实验室检查　TA缺乏特异性血清学标记物。在疾病活动期可发现C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）及红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）等炎性指标升高，血常规中可见白细胞及血小板升高，血红蛋白轻度降低。上述指标可用于监测TA疾病活动度［20-21］。白细胞介素（IL）-6、IL-18、S-100蛋白、PTX-3、MMP-9等细胞因子在活动期TA明显升高，有文献支持在托珠单抗治疗的TA患者中监测IL-6水平的动态变化可帮助预测疾病活动度，但目前检测细胞因子水平在TA的诊断和疾病活动判断中尚未形成共识［22］。部分TA患儿病原学检查可发现结核菌素试验阳性、抗链球菌溶血素O升高，免疫学检查可发现免疫球蛋白升高、抗核抗体（ANA）阳性或抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）阳性［1，17］，但不具特异性。

5.2　影像学表现　TA在影像上主要表现为动脉管壁的不均匀增厚，管壁无强化或可见轻度强化；动脉管腔的不同程度狭窄或扩张，严重者可呈现管腔闭塞或动脉瘤形成；部分患者可伴发主动脉夹层形成。数字减影血管造影技术（DSA）是影像诊断的金标准，但其因有创性、辐射剂量大、检查成本高等因素，应用受到限制，已逐渐被计算机断层成像血管造影技术（CTA）和磁共振成像血管造影技术（MRA）代替。CTA和MRA可以清楚显示大动脉及分支动脉血管管腔和管壁变化，MRA软组织分辨率较高，对管壁炎症显示要优于CTA，有助于临床判断疾病是否处于活动期。CTA具有成像速度快、扫描范围大、受检者准备要求低等优势，对血管病变范围和程度的判断提供很大的帮助。18F-FDG-PET已被建议用于成人TA疾病活动度的放射学评估［23］，然而由于高辐射剂量，在儿童TA中的应用受到了限制。超声检查对于血管壁厚度、血管腔径线、血流流速均可进行观察测量，尤其是对四肢血管结构的检查更为方便；但对大龄患儿的胸主动脉的探测会受到一定的限制（肺内气体、心脏搏动等）［24-25］。

6　诊断与鉴别诊断

6.1　诊断　目前临床上广泛应用的儿童TA的诊断参照2010年EULAR-PRINTO-PRES发布的儿童TA分类标准［20］：血管造影异常［传统造影、CT或MR提示主动脉或其主要分支及肺动脉出现动脉瘤或扩张、狭窄、闭塞或管壁增厚，且除外纤维肌发育不良（fibromuscular dysplasia，FMD）及其他原因所致］，并具备以下5项中至少1项：（1）脉搏减弱或间歇性跛行，（2）四肢血压不对称，（3）血管杂音，（4）高血压，（5）急性期反应物升高（ESR>20 mm/h或CRP升高）。当临床怀疑儿童TA的诊断时，建议对主动脉及其各个分支进行充分的临床和影像学评估。

TA根据血管病变部位分为 4个亚型［5］：（1）头臂动脉型：累及主动脉弓及其分支；（2）胸腹主动脉型：累及降主动脉和腹腔动脉；（3）广泛型：有上述2种类型的临床特征；（4）肺动脉型：累及肺动脉。目前为止，该分型并未对临床实践及治疗决策产生较大影响。

病情活动性评价可参考美国国立卫生研究院（NIH）提出的病情活动性指标［26］或儿童血管炎活动评分（PVAS）［27］。前者指具有2项以上新近出现或加重的临床表现表明病情活动：（1）全身症状，如发热、骨骼肌肉症状；（2）ESR增快；（3）血管缺血或炎症，如间歇性跛行、脉搏减弱或无脉、血管杂音、血管疼痛、血压不对称等；（4）血管造影异常。PVAS是目前惟一经过大样本验证的针对儿童血管炎活动度的评估量表。

6.2　鉴别诊断　川崎病（Kawasaki disease，KD）：KD又称为黏膜皮肤淋巴结综合征，是一种好发于 5岁以下儿童和婴幼儿的急性全身性血管炎性疾病。临床表现为持续发热、眼结膜充血、不同程度的口腔黏膜炎、多形性皮疹以及手足硬性肿胀伴指端脱屑等。本病易并发冠状动脉炎症，引起冠脉扩张、冠脉瘤等，因此要与TA尤其是婴幼儿TA鉴别，对于临床不典型或丙种球蛋白不敏感KD，要及时完善血管B超和CTA等以鉴别TA，如有主动脉及其一级分支大动脉受累的影像学表现，则考虑TA可能性大。

白塞综合征（Behcet’s syndrome，BS）：BS是一种变异性血管炎，可累及任意大、中、小动静脉血管。临床以复发性口腔溃疡、生殖器溃疡、皮肤和眼部病变最为常见，但全身多器官均可受累，大血管经常受累，以静脉系统受累更为多见，动脉系统受累时可出现类似TA的表现，动脉受累时动脉瘤更为多见。但该病除大血管外可以累及其他中小血管，典型病例与TA的鉴别并不难。

FMD：FMD是一种特发性、非动脉硬化性、非炎症性的全身性血管病，以动脉壁纤维及平滑肌细胞异常增生、弹力纤维破坏为病理特征。本病受累血管呈局灶性节段性改变，血管影像呈串珠样表现，不会出现血管壁增厚、炎性指标增高、发热等炎症表现，可与TA鉴别。

7　治疗

儿童TA治疗的主要目的：控制血管炎症，减少血管并发症，预防血管重建，避免复发，减轻激素相关并发症［1，28］。强调尽早用一线药物诱导缓解。

7.1　糖皮质激素（glucocorticoids，GC）　激素是当前治疗TA的一线药物。新发炎症活动期病例，建议口服GC，泼尼松起始剂量为1～2 mg/（kg·d），最大剂量60 mg/d。除病情严重危及生命的患者，不建议GC静脉冲击治疗。2～4周的初始治疗后，如患者临床症状和炎症指标明显改善，可将激素逐渐减量，在治疗3个月后泼尼松减量至15～20 mg/d［0.5 mg/（kg·d）］，之后减量速度延缓，建议在6～12个月内激素减至≤10 mg/d［0.25 mg/（kg·d）］。疾病不活动持续2年以上患者尝试停用激素治疗。对于病史较长、无任何活动性血管炎的症状和体征，CRP和ESR值正常，儿童PVAS为0分的后遗症期患儿，则不建议激素治疗［28-29］。

7.2　免疫抑制剂　对于活动性TA病例，免疫抑制剂联合GC治疗优于单用GC治疗［28］。常用的免疫抑制剂有甲氨蝶呤（MTX）、硫唑嘌呤（AZA）、环磷酰胺（cyclophosphamide，CYC）、霉酚酸酯（MMF）。多数专家建议将MTX作为TA的一线治疗，以减少激素应用，MTX建议剂量为每周10～15 mg/m2，口服［4，28］。AZA联合激素治疗对TA有效，建议剂量2 mg/（kg·d），口服。对于危重症活动性TA，CYC冲击治疗是可选的治疗方案。CYC不能耐受的患者，MMF可作为替代治疗。

7.3　生物靶向药物　对于复发或难治病例，GC及免疫抑制剂治疗同时可联合肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor alpha antagonists，TNF-α antagonists）拮抗剂或IL-6受体拮抗剂（interleukin 6 receptor antagonist，IL-6R antagonist）治疗，对常规免疫抑制剂耐药或激素依赖患者亦推荐应用。TNF-α拮抗剂中常用的是英夫利昔单抗（infliximab），剂量为5～6 mg/kg，0、2、4、8周各1剂，以后每8周应用1剂，或0、2、4 周各1剂，以后每 4 周1剂。阿达木单抗（adalimumab）也是常用的肿瘤坏死因子α拮抗剂，剂量为每2周40 mg（体重>30 kg）或24 mg/m2（体重≥30 kg）。托珠单抗（tocilizumab）是常用的IL-6拮抗剂，给药剂量为体重<30 kg者，每次

12 mg/kg，体重≥30 kg者，每次8 mg/kg，每2~4周给药1次［30-34］。

7.4　抗血小板凝集和抗凝