UKPDS 研究 44 年数据公布：二甲双胍再次令人刮目相看！| EASD2022

编者按

英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）是糖尿病治疗史上的一座丰碑，自 1977 年研究启动以来，持续随访至今长达 44 年。在刚刚结束的 EASD2022 会议上公布了 UKPDS 的 44 年数据，其中二甲双胍的表现再次令人刮目相看，其早期治疗带来的显著心血管及生存获益仍在持续中，且具有良好的药物经济学效益。这些新数据的临床意义和启示是什么？从 2 型糖尿病（T2DM）整体患者需求考虑，以二甲双胍为基石的降糖策略是否更符合国情需要？本刊特邀北京大学人民医院纪立农教授进行解读。

纪立农 教授 北京大学人民医院

一、UKPDS 44 年研究历程一览

UKPDS 研究探索了 T2DM 不同治疗策略（常规治疗、磺脲类/胰岛素、二甲双胍）对糖尿病并发症的影响。截至目前，该研究已历时 44 年，分为 3 个阶段（图 1）：

01 RCT 研究（1977～1997 年）：

中位随访时间超过 10 年，证实强化控糖策略可降低糖尿病并发症风险，其中二甲双胍较常规治疗显著降低心肌梗死风险 39%^[1]。

02 观察性研究（1997～2007 年）：

为期 10 年的试验后监测证实，之前强化降糖策略的获益有延续效应，其中二甲双胍组心肌梗死风险下降 33%^[2]。

03 观察性研究（2007～2021 年）：

由英国 NHS 进行 14 年的管理随访，探索早期强化降糖带来的获益能否继续延续，并进行药物经济学分析。

图 1. UKPDS 44 年时间进程表

二、UKPDS 44 年新数据：二甲双胍心血管及生存获益的延续效应再现

EASD2022 会议上公布了 UKPDS 长达 44 年随访数据，二甲双胍的表现再次令人瞩目。新数据表明，在第 1 和第 2 阶段中观察到的二甲双胍治疗相较于常规治疗带来的各个终点获益，在第 3 阶段中均得以再次延续（表 1），主要包括与常规治疗相比：

① 二甲双胍组患者心肌梗死风险显著降低 31%（P = 0.0037，图 2）；

② 二甲双胍组患者全因死亡风险显著降低 25%（P = 0.002，图 3）；

③ 二甲双胍组患者任何糖尿病相关终点风险显著降低 19%（P = 0.015，图 4），而且以上各项获益在 14 年观察期中均一直保持稳定。

表 1. UKPDS 44 年数据：二甲双胍治疗带来持续获益

图 2. 二甲双胍持续显著降低心肌梗死风险

图 3. 二甲双胍持续显著降低全因死亡风险

图 4. 二甲双胍持续显著降低任何糖尿病相关终点风险

三、UKPDS 药物经济学数据：再次证实二甲双胍是具有成本效益的治疗方案

UKPDS 是最早将药物经济学考虑在内的大规模 RCT 研究之一，从 1990 年代早期起即开始收集相关资料。UKPDS 长达 44 年随访结果表明，与常规治疗相比，磺脲类/胰岛素强化控糖组患者质量调整生命年（QALY）增加 0.9 年（95%CI：0.2～1.5），而二甲双胍组患者 QALY 增加了 2.0 年（95%CI：0.7～13.2，图 5）。该结果为二甲双胍更佳的药物经济学效益提供了有力新证据。

图 5. 二甲双胍成本效益更优

四、UKPDS「 延续效应 」对临床的启示：早期治疗，早期获益

在 UKPDS 中观察到 T2DM 患者早期改善血糖控制带来的 「 遗留效应 」，其临床意义如何呢？采用 UKPDS 研究数据开展的模拟研究显示，以 50 岁新诊断 T2DM 患者（HbA1c 8%）为例，若将其在之后 20 年中血糖一直保持 HbA_1c 8% 不变作为对照组，在头 10 年保持 HbA_1c 8%、在后 10 年降为 HbA_1c 7% 的患者死亡风险可降低 6.6%，而在糖尿病被诊断后的 20 年中血糖控制一直保持在 HbA_1c 7% 水平的患者死亡风险则降低 18.6%（图 6）^[3]。也就是说，新诊断 T2DM 患者在早期改善血糖控制可带来更大获益，可使死亡风险降幅达 3 倍之多。

图 6. 早期治疗，早期获益

五、从整体 T2DM 患者利益出发，二甲双胍仍为我国糖尿病治疗基石药物

临床内分泌医师面对的是广泛 T2DM 患者，切不可 「 只见树木、不见森林 」，在重视心肾高风险人群同时，更需顾及整体糖尿病人群。二甲双胍具有良好的降糖效果和治疗人群普适性，长期应用安全性良好，并可改善糖尿病患者临床结局，可及性和可负担性好，成本效益高，尤其符合我国国情。只要无禁忌证和优先应用其他降糖药物的强适应证，二甲双胍仍应是初诊 T2DM 的首选一线用药或首选一线联合用药，并贯穿糖尿病的治疗全程。

参考文献：

1. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998; 352(9131): 854-865.

2. Holman RR, et al. N Engl J Med. 2008; 359(15): 1577-1589.

3. UKPDS 88. Diabetes Care. 2021; 44: 2231-2237.

来源：《国际糖尿病》编辑部