真走 「 心 」！二甲双胍 CV 获益再添 「 真材实料 」

编者按

心血管获益是降糖药的一个重要加分项。经典降糖药二甲双胍作为国内外糖尿病指南一致推荐的一线 & 基石治疗，其心血管获益早已被确证，新证据也一直层出不穷。这不，最近报道的两项真实世界研究为二甲双胍心血管获益再添力证，一起来看下。

一、不忘初心：T2DM 治疗最终目的是为了降低心血管事件及死亡风险

心血管疾病（CVD）导致的死亡是 2 型糖尿病（T2DM）患者的主要死因。早在 20 年前，美国心脏协会（AHA）就提出「糖尿病是一种心血管病」，并指出糖尿病是冠心病的等危症 ^[1]。因此，降低 CVD 风险一直是 T2DM 综合管理的目标。心血管安全性及心血管获益也因而成为评估降糖药的重要内容。

长久以来，二甲双胍在 T2DM 治疗中的基石地位始终不变。2021 美国糖尿病协会（ADA）指南和 2020 版中华医学会糖尿病学分会（CDS）新指南一致推荐，T2DM 患者无论是否合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或其高危因素、慢性肾脏病（CKD）或心衰，二甲双胍和生活方式干预始终是治疗方案中的基础方案^[2,3]。这主要是基于其良好的降糖作用、多种降糖作用之外的潜在益处（包括心血管获益）、良好的安全性（低血糖风险低、有减重作用）、优越的费效比、良好的药物可及性、临床用药经验丰富等多重优势。

作为有着 60 余年临床应用经验的经典降糖药，二甲双胍的心血管获益久经考验。早在 23 年前，具有里程碑意义的 UKPDS 34 研究就首次验证了二甲双胍的心血管获益，且具有心血管保护的延续效应^[4]。迄今，二甲双胍的心血管获益证据覆盖人群最广泛，除了经典的 RCT 研究外，还有大量的前瞻性研究、回顾性研究、meta 分析等，涵盖了新诊断、胰岛素治疗患者、合并 CVD 等各类 T2DM 人群。下面分享的新证据则来自在中国人群中进行的两项真实世界研究。

二、前瞻性队列研究：T2DM 合并 CKD 患者长期使用二甲双胍生存及心肾获益显著

对于 T2DM 合并 CKD 患者，肾功能下降和蛋白尿升高是预后不佳的重要因素，心血管死亡则是主要死亡原因。二甲双胍本身对肾脏没有损害，国内外指南及产品说明书均明确指出其可用于轻中度 CKD 患者。对于这类人群，长期使用二甲双胍对全因死亡及心肾结局的影响如何？2021ADA 年会上，香港中文大学 Yang A 等报道的一项前瞻性队列研究对此进行了探索，结果支持二甲双胍可用于 CKD 1～3 期患者并有心肾获益 ^[5]。

该研究纳入香港糖尿病注册研究中 14 766 例 T2DM 合并 CKD 患者，其中 13 967 例使用二甲双胍，799 例使用其他降糖药物，平均随访 9.6 年。结果发现，与其他降糖药相比，二甲双胍使用者心肾结局明显改善，全因死亡、主要心血管不良事件（MACE）、终末期肾病（ESKD）的发生风险均显著降低（图 1）。与其他降糖药相比，在新使用二甲双胍的患者中，全因死亡风险在总体人群、CKD 1～2 期、CKD3a 期人群中显著下降，MACE 风险在总体人群、CKD 1～2 期人群中显著降低，ESKD 风险在总体人群、CKD 1～2 期和 CKD 3b 期人群中显著下降。随着二甲双胍应用时间延长和剂量增加，MACE、ESKD 和全因死亡风险不增加或呈进一步下降（图 2）。

图 1. 不同分期 CKD 患者使用二甲双胍可改善主要结局

图 2. 二甲双胍治疗时间和剂量与主要结局之间的关系

此外，该研究显示总体人群乳酸酸中毒发生率很低，仅 54.5/100 000 患者年。在 CKD 1～2 期，乳酸酸中毒发生率在二甲双胍组为 42.5/100000 患者年，其他降糖药组为 226.4/100 000 患者年；在 CKD 3～4 期，二甲双胍组为 54.5/100 000 患者年，其他降糖药组为 300.6/100 000 患者年。CKD 3～4 期与 CKD 1～2 期的二甲双胍使用者的乳酸酸中毒发生率无显著差异（P = 0.55）。

该项来自真实世界的大规模、长期、前瞻性观察研究得出结论：中国 T2DM 伴 CKD 1～3 期患者长期使用二甲双胍可降低或不增加全因死亡、MACE 和 ESKD 风险，且发生乳酸酸中毒风险低。该结果为二甲双胍在 CKD 人群中的心血管获益提供了新证据。

三、真实世界研究：中国本土大数据揭示长期使用二甲双胍降低死亡和心衰风险

按指南推荐，二甲双胍是 T2DM 患者降糖治疗一线首选药物。那么，在真实临床环境中，接受二甲双胍单药治疗的患者与其他降糖药单药治疗相比，心血管获益如何呢？2021 年 6 月发表于 J Diabetes Res 上的一项真实世界研究给出了答案^[6]。

这是一项回顾性观察性研究，基于国家医疗大数据中的福州地区电子医疗记录数据，共纳入 2011～2016 年接受单药治疗的 24 099 例 T2DM 患者，分为二甲双胍单药治疗组（n = 5491）和非二甲双胍单药治疗组（n = 18 608），经倾向评分匹配后，每组各 5482 例。中位随访 2.02 年，结果显示，与其他降糖药相比，接受二甲双胍治疗的患者心血管结局明显改善（图 3）：

全因死亡风险显著下降 48%[校正风险比（aHR）0.52，95%CI：0.39～0.69，P < 0.0001]；

心血管死亡风险显著下降 37%（aHR 0.63，95%CI：0.43～0.91，P < 0.05）；

心衰风险显著下降 39%（aHR 0.61，95%CI：0.52～0.73，P < 0.0001）。

图 3. 二甲双胍单药治疗改善心血管结局

该大规模真实世界研究首次利用中国地区电子医疗记录数据库探讨了二甲双胍对 T2DM 患者临床结局的影响，结果证实与接受其他降糖药治疗的患者相比，接受二甲双胍一线单药治疗者发生全因死亡、心血管死亡和心衰的风险显著降低。

四、结语

归根结底，T2DM 治疗的最终目的是降低 CVD 及死亡风险。二甲双胍久经考验，是具有明确心血管获益的糖尿病治疗基础药物。最新真实世界研究证据进一步支持了二甲双胍的心血管获益，证实其在实际临床环境中可显著改善心肾结局，降低死亡风险。如此走「心」，二甲双胍的基石地位进一步夯实！

参考文献：

1. 周雁, 迟家敏. 中国心血管杂志. 2007(4): 241-243.

2. American Diabetes Association. Diabetes Care. 2021; 44(Suppl 1): S1-S232.

3. 中华医学会糖尿病学分会. 中华糖尿病杂志. 2021; 13(4): 315-409.

4. Holman RR, et al. N Engl J Med. 2008; 359(15): 1577-1589.

5. Yang A, et al. ADA2021, 1013-P.

6. He S, et al. J Diabetes Res. 2021; 2021: 5534387.

（来源：《国际糖尿病》编辑部）