眩晕学习笔记（五十二）下跳性眼震的诊断和管理

上个月看了一例以下跳性眼震为特征的患者，患者主要表现为头晕伴视震荡，病史4个月，近1个月加重，查体示下跳眼震，非常符合下跳性眼震的特征。行头颅核磁共振检查未见异常，肺部CT疑似有个病灶，但是比较小，完善免疫和副肿瘤相关筛查未见异常，患者未再同意进一步检查。在患者诊治过程中认识到自己对下跳眼震的诊疗思路不系统。随着对眼动的认识，这样子患者可能会越来越多，之前对下跳性眼震的相关文章以探讨机制为多，但是对主要表现为下跳性眼震患者的诊疗思路却很少。这两天看到一篇关于下跳性眼震的诊疗思路的文章，感觉不错，翻译出来共享，因为英语水平有限，恳请指正。文章来源如下。

定义

下跳性眼震 (DBN)是获得性眼球震颤最常见的一种形式，包括病理性的缓慢向上漂移，随后是纠正性的快速向下扫视。

临床特征

通常情况下，下跳性眼震在侧视(77%的病例）和会聚(62%)时加重(振幅和/或频率更高)。常见的相关体征包括在垂直和水平方向的扫视性平滑追踪、不对称的或缓慢的扫视、垂直视动反射受损和水平前庭眼反射(VOR)抑制障碍。有症状的患者可能出现持续性或偶发性视震荡和/或视力模糊。症状可能在早上加重，在当天剩下的时间里改善。在一项研究中，当将上午(上午9点)与随后的日测量值(上午11点、下午1点、下午3点)进行比较时，慢相角速度(SPV)平均下降了约50%。复视是常见的，一些患者表现为核间眼肌麻痹(INO)和/或眼偏斜，因为涉及垂直凝视的兴奋性和抑制性前庭束通过内侧纵束。

DBN通常遵守亚历山大定律，它在向上注视时减弱，在向下注视时增强。Yee对91例多种原因导致的DBN患者的研究中，27%符合亚历山大定律，7%不符合亚历山大定律，其余不确定，而在另一项研究中，117名患者中75%符合亚历山大定律。这种差异很可能是由于DBN的不同原因及其对中脑神经整合中枢的不同影响。例如，小脑变性患者通常遵循定律，而多发性硬化(MS)患者则不遵循定律。

DBN的其他神经系统症状包括眩晕和不稳感。相关的小脑体征包括步态共济失调、肢体共济失调和运动障碍或断续言语。步态总是受损，整体步速和步幅下降，步幅时间增加。与健康对照组相比，闭眼步态测试显示DBN患者明显有更多的异常。

下跳性眼震模拟（MIMICS）

  应将DBN与眼球浮动（ocular bobbing）区分开来。眼球浮动是一种由间歇性、共轭或非共轭快速向下运动组成的眼震样运动，可出现急速两眼下跳,然后缓慢回到中位。在脑桥或小脑病变、脑炎、代谢性或中毒性脑病时，眼球浮动与昏迷状态有关，通常提示神经系统预后不良。

  与获得性眼球震颤密切相关的是上跳性眼球震颤(UBN)。在原位注视中，有一个缓慢的向下漂移，紧接着快速的向上扫视。与DBN不同的是，UBN在侧视时通常不会加重，在会聚时可能演变为DBN。UBN的定位尚不明确，但一些作者认为，振幅较大的UBN对应于小脑前蚓部，而振幅较小的UBN定位于延髓。UBN和DBN在脱髓鞘疾病、梗死/出血、肿瘤、韦尼克脑病、脑炎、Arnold-Chiari畸形(ACM)和小脑退行性变的病因上显著重叠。

病理生理学和定位

Zee等人提出DBN的病理生理学与平滑追踪通路的不平衡有关，在健康志愿者中证实了持续不对称向上平滑追踪任务。另一些人提出了来自半规管(SCC)的前庭输入不平衡。最近，一些人提出DBN是由小脑损伤神经速度-位置积分器的输入引起的，改变了积分器的时间常数和定位的固有坐标系。这解释了DBN患者无法注视维持的原因。小脑绒球/副绒球(FL/PFL)的浦肯野细胞主要对向下的视觉运动敏感，但对向上的视觉运动缺乏方向性。浦肯野细胞对前半规管发送抑制投射，但不对后半规管发送抑制投射。这可以最大限度地减少过度反应的耳石驱动反射，并抑制与重力无关的固有向上眼球漂移(头部位置）。这种不对称意味着绒球损伤破坏了浦肯野细胞的强直性抑制，导致向上漂移。DBN患者与健康对照的功能MRI研究显示小脑绒球活性降低。

Hufner等人的MRI研究总结出了可导致DBN的三种途径。在这三条通路中，最后一条共同通路是前庭上核(SVN)的输入通路。病灶可产生DBN的三个重要部位:FL/PFL，旁正中束(PMT)神经元，从中脑Cajal间质核(InC)携带垂直注视神经整合信息到FL/PFL，蚓背，通过顶核投射到SVN。

鉴别诊断和病因

综合表1中三大DBN病例系列的数据，包括Halmagyi等人、Yee和Wagner等人。尽管特发性DBN病例占相当大的比例(28.5%)，大量DBN病例(约40%)可用明显的结构异常来解释，强调了神经影像学检查的重要性。DBN的鉴别诊断实际上可以分为两类:存在明显的结构异常和无明显的结构异常。DBN的病因如下表所示（图表为翻译过来的）

表1 下跳性眼震的病因分类

明显的结构异常

Arnold-Chiari畸形

ACM的特征是小脑扁桃体下垂至枕骨大孔下进入颈椎管。尽管四种ACM均可合并DBN，但I型ACM的研究最为充分，据报道，4 - 7%的I型ACM患者存在DBN。患者通常在20多岁或30多岁时出现valsalva动作加重枕部头痛。ACM的DBN手术减压可以改善眼球震颤，但即使减压DBN也可能持续存在。

颅颈交界区及枕骨大孔区病变

DBN强烈定位于CMJ水平的病变，在Cogan前辈的研究中，颅底扁平症是常见原因。枕骨大孔区病变可导致上运动神经元无力、枕骨疼痛、颈部疼痛僵硬，可放射至肩部。早期识别这种综合征很重要，因为它们通常是由易于切除的良性肿瘤引起的。鉴别诊断还包括延髓空洞症和颈椎病，在MRI上应该明显。影响小脑蚓部和第四脑室的肿瘤与DBN有关。椎基底动脉过度扩张可压迫延髓，可考虑进行神经血管减压手术。

脱髓鞘病变

DBN与MS患者小脑和脑干的脱髓鞘病变有关。Nakamagoe等人描述了一例脱髓鞘病变影响旁正中束(PMT)神经元的病例，该病变从绒球/副绒球中去除了强直性抑制信号。有报道称DBN与视神经脊髓炎(NMO)有关，但在报道的病例中，相关病变未能通过影像学明确识别，且在血浆置换后DBN持续存在。

特发性小脑退行性病变

特发性小脑退行性病变患者MRI表现为小脑外侧半球局灶性灰质萎缩(图1d)。在Wagner的病例系列中，两种主要的特发性小脑退行性病变原因是散发性成人发病共济失调(SAOA)和多系统萎缩-小脑型(MSA-C)。SAOA的进展速度通常比MSA-C慢得多，大约7%的人最初认为SAOA进展到MSA-C。在SAOA和MSA-C人群中，DBN可能发生，但并不总是存在。Feil等人在一项大型连续研究中报道了66%的SAOA、MSA-C、特发性DBN和CANVAS的患者存在DBN。

查阅了以下SAOA，诊断挺宽泛的，相关报道并不多，现在随着病因认识更加深入，SAOA的诊断标准包括：①进行性共济失调； ②20岁以后发病；③非急性或亚急性发病；④无致病 基因突变证据；⑤无确切致病原因；⑥排除可能或很可能MSA。由于SAOA病因不明所以SAOA不是独特疾病实体，而是 指一组不明病因的异质性疾病，其具有特征性临床综 合征，并需排除其他已知疾病原因。

遗传性共济失调

与DBN相关的遗传性共济失调包括脊髓小脑性共济失调(SCAs)、发作性共济失调2型(EA2)和家族性偏瘫性偏头痛1型(FHM1)，由CACNA1A基因突变引起，CACNA1A基因编码电压门控钙通道，在浦肯野和颗粒细胞中广泛表达。脊髓小脑性共济失调6型(SC6)是与DBN相关的最常见的SCA，其特点是在仰卧位时发作性DBN加重。患者可能出现孤立的DBN，可比步态失调早几年。随着时间的推移，MRI显示从轻微到明显的小脑变性（表1 e）。在EA2中，锻炼可诱发DBN，乙酰唑胺通常是有效的。FHM1患者通常伴有先兆偏头痛和偏瘫，伴有小脑共济失调和眼球震颤。在与FHM1相关的DBN病例中，影像学表现为小脑蚓部萎缩。最后，X-连锁肾上腺脑白质营养不良的橄橄榄-脑桥-小脑型型很少表现为DBN和弥漫性萎缩，MRI显示T2信号高，脑干和小脑强化。

血管病变

椎基底动脉系统梗死可导致DBN。FL/PFL、蚓部和半球卒中与DBN的发病相关。在脑干，也有报道称局限于延髓的梗死会导致DBN（图1f）。据报道，桥延髓交界处附近有病变；这些梗死大概会损害PMT中的神经元。脑桥梗死损害脑桥腹侧被盖束（VTT）可引起DBN。

结构性病变的影像学表现

明显结构异常导致DBN的病例。(a)在T2加权MRI示Arnold-Chiari型畸形。(b) T1加权MRI示小脑扁桃体移位导致颅颈交界处受累。(c)在T2加权MRI示多发性硬化患者小脑上脚桥脑水平脱髓鞘病变(箭头)。(d)特发性小脑退行性变使用基于体素的形态测量功能MRI量化小脑半球灰质体积萎缩。(e) 3年内SCA6型患者MRI t1加权像变化:(i)初始MRI， (ii) 3年随访。箭头表示小脑萎缩。(f) t1加权MRI示小脑后下动脉梗死的延髓病变(箭头)。

无明显结构异常的病因

炎症性和感染性

尽管这类疾病中的某些情况会显示影像学表现，但影像学上的小脑改变是非常不一致、短暂或细微的，因此临床医生可能无法依赖MRI表现进行诊断。

谷蛋白共济失调可能是由于Purkinje细胞抗原表位和谷蛋白之间的抗体交叉反应所致。IgG抗原是最敏感的筛选试验。十二指肠活检可能显示腹腔性肠病（58%）；然而，许多谷蛋白性共济失调患者缺乏肠病表现。谷蛋白性共济失调占散发性特发性共济功能障碍的25-41%，一些人认为这是最常见的可识别原因。特发性散发性共济失调患者应保持高度怀疑，尤其是与小脑外体征相关时，特别是锥体或感觉束。严格的无麸质饮食是一线治疗，静脉注射免疫球蛋白（IVIG）已用于难治性病例。

桥本脑病伴甲状腺球蛋白和甲状腺过氧化物酶抗体升高，可能发生DBN。使用PLEX、IVIG和免疫抑制药物进行治疗。抗GAD抗体干扰GABA能Purkinje细胞中GABA的合成，并与DBN、特发性小脑共济失调、僵人综合征、癫痫和边缘脑炎相关。共济失调的时间进程有些变化无常，并伴有相关的影像学显示小脑萎缩。PLEX和IVIG可改善抗GAD相关的DBN、肢体共济失调和辨距不良。据报道，有一例抗NMDA受体脑炎患者以DBN为唯一症状，这进一步说明了急性DBN患者进行自身免疫检查的必要性。

据报道，与DBN相关的感染原因包括头部破伤风抑制GABA能Purkinje细胞，疱疹性脑炎影响脑干或绒球。西尼罗河病毒性脑炎损害了颅颈交界区的脑干，慢性人类嗜T淋巴细胞病毒1（HTLV-1）感染导致小脑蚓部变性。在绝大多数情况下，治疗感染可以改善DBN。

副肿瘤

副肿瘤性共济失调和DBN通常在病程早期影像学表现正常。据报道，DBN是抗Yo和抗Tr综合征的一部分，涉及小脑变性、抗Ma脑炎和视神经病变。最常见的恶性肿瘤包括小细胞肺癌（anti-CV2-/CRMP5、anti-Hu、anti-Zic1-/4）、卵巢和乳腺癌（anti-Yo）、睾丸癌（anti Ma）、胸腺瘤（anti--CV2-CRMP5）和霍奇金淋巴瘤（anti-Tr）。出现急性/亚急性DBN的患者应进行副肿瘤抗体检测。如果临床怀疑程度仍然很高，即使抗体检测结果为阴性，也应进行胸部/腹部/骨盆的计算机断层扫描（CT），无论是否进行PET扫描。一般来说，治疗潜在的恶性肿瘤是主要的治疗方法。

维生素B12、B1、镁缺乏

严格素食饮食、胃肠或减肥手术史、胃肠道吸收不良或长期使用H2阻滞剂或质子泵抑制剂的患者应怀疑维生素B12缺乏。对于维生素B12缺乏症，血清甲基丙二酸和同型半胱氨酸水平升高可能比血清B12水平是更敏感的检测方法。即使存在吸收不良，口服维生素B12通常也足够。在Wernicke脑病患者中，硫胺素缺乏症急性期的UBN可慢性转化为DBN。严重吸收不良患者因低镁血症（<1.0 mg/dl）而出现DBN，但补充后很容易恢复。由于镁在调节小脑颗粒细胞的兴奋性Ca²⁺NMDA通道中起着重要作用，一些患者在严重低镁血症中可能特别容易出现DBN。低镁血症通常与硫胺素缺乏症同时出现，因此建议同时补充硫胺素。

药物和毒性

锂是DBN的罕见原因，停止锂治疗后可能会好转或持续。尚未阐明明确的机制。锂诱导的DBN具有挑战性，因为它是双相抑郁症的主要治疗方法，与抗癫痫药物（AEDs）相比，自杀风险略有降低。停止服用锂通常需要与患者的精神科医生共同讨论的风险/益处。

DBN被报道与AEDs有关：苯妥英（毒性水平为27–38 mg/ml）、卡马西平（甚至在治疗范围内）、拉莫三嗪（20–27 mg/ml）和普瑞巴林（300 mg/d剂量）。在大多数情况下，一旦停药或逐渐减量，DBN就会缓解。在易感人群中，多种治疗水平的钠通道阻断AED联合使用可导致DBN。假设这些组合抑制电压门控钠通道Nav1.1和1.6，后者在浦肯野细胞中大量表达。

静脉注射类阿片吗啡、芬太尼、哌替啶和哌腈米特以及鞘内吗啡与DBN相关。Rottach等人推测这可能是因为小脑中m阿片受体激动抑制小脑向SVN的抑制性投射。据报道，在抗心律失常药物中，胺碘酮可引起DBN并伴有位置性眩晕和呕吐。在抗生素中，甲硝唑的副作用包括1例DBN。在胃酸抑制剂中，雷尼替丁（H2阻断剂）与一名3个月大的非维生素B12缺乏患儿的DBN相关。

慢性饮酒可出现DBN，通常伴有影像学上明显的小脑萎缩。雪卡毒素（Ciguatoxin）是一种摄入特定种类海鱼的神经毒素，与可逆性小脑功能障碍（包括DBN）有关。

先天性下跳性眼球震颤

这种罕见的DBN的特征是在出生后的最初几个月内发病，2岁时消失。它通常是遗传性的，具有良好的视觉和神经预后。虽然通道病是遗传性共济失调发病机制的一个逻辑假设，但在先天性DBN中尚未发现特定的结构基因。

总结以上病因如下表所示

表2 下跳性眼震的病因分类

DBN患者的评估

文中介绍了对DBN患者的临床评估方法。对新发DBN患者进行的初步评估应包括全面的病史和检查。有针对性的问题应该包括出以下内容：与小脑共济失调和先前的脱髓鞘疾病相关的神经症状；限制性或独特的饮食习惯、饮酒、吸烟、癌症病史、AED或锂的使用以及胃肠手术史。患者可能会主诉视力模糊、复视、视震荡、姿势不平衡、有跌倒倾向、小脑症状（如共济失调、辨距不良等）以及眩晕、耳鸣、听力损失。临床检查应包括全面的眼部检查。眼球震颤的评估应在所有注视位置和会聚位置进行。应评估平滑追踪（垂直、水平）和扫视（潜伏期、速度、准确性）。

我们总是通过有平扫和增强核磁共振来评估DBN，以评估结构异常，尤其是小脑的CMJ和绒球/副绒球区域。MRI是检查中的第一个主要分支，在MRI阴性或小脑萎缩的非特异性表现的情况下，应考虑进行额外的实验室检查，根据临床情况，可能需要有针对性或广泛的方法。急性或亚急性症状时，在神经影像学检查后，副肿瘤抗体和自身免疫抗体检测至关重要。