张凌教授：脓毒症血液净化治疗模式研究进展一文汇总

脓毒症一直是导致重症患者死亡的主要原因，体外血液净化为脓毒症临床治疗提供了除药物之外的有力武器，但血液净化治疗当前仍处于进展之中，争议一直伴随，本文就脓毒症血液净化不同模式近年来发表的相关研究进行简要总结归纳，以可快速一睹现状。

脓毒症病理生理机制及血液净化原理

脓毒症的发生病理机制与人体的免疫反应相关，机体免疫细胞表面具有模式识别受体可以识别各种病原体中的相关结构，如内毒素、DNA或RNA片段等，即病原相关分子模式，使得病原体能够被识别并激活人体免疫系统，脓毒症初期炎症介质过度释放，产生炎症风暴，导致组织损伤。后期损伤相关分子模式被人体免疫细胞识别，导致不可调节的免疫失衡，导致脓毒症死亡。

失控的炎症反应是脓毒症诱发MODS的理论基础，大多数炎症因子属于水溶性、中大分子物质，临床可采用对流、弥散、吸附等血液净化技术进行清除，帮助机体恢复“免疫稳态”；脓毒症血液净化理论经历了“峰值浓度假说”、“阈值免疫调节假说”、“介质传输假说”及“细胞因子动力模型假说“，血液净化技术可能通过免疫调节发挥作用，如表面分子表达，白细胞粘附和迁移，抗原呈现，单核细胞和中性粒细胞的吸收和白细胞凋亡。

高容量血液滤过（HVHF）研究进展

高容量血液滤过脓毒症治疗原理基于增加血浆水清除同时经对流使得炎症介质清除也得以增加。一些膜材如AN69膜对炎症介质还具有吸附作用，分子量低于滤膜截留分子量的炎症因子被滤出，而分子量大于滤膜截留分子量的炎症因子被吸附清除。HVHF定义还未完全统一，急性透析质量倡议（ADQI）将CVVH超滤率>35ml/kg/h定义为HVHF，为达到更高的对流效率，有的研究实际超滤率可到达50-70ml/kg/h，均高于CVVH的“肾脏剂量“。

目前脓毒症HVHF的各种动物模型研究得出的研究结果较为乐观，如改善动物心肌线粒体功能障碍、改善动物的血流动力学参数、减少去甲肾上腺素使用剂量；但人体相关的研究结果并不一致，小样本的临床研究结果，HVHF能够改善患者的血流动力学、改善呼吸功能，部分研究发现能降低死亡率。一些大样本的随机研究则结果相反，如IVOICE研究，对早期脓毒症休克伴AKI患者，超滤率35ml/kg/h与 70ml/kg/h相比，两组之间患者28, 60以及90天死亡率无差异。Clark 2014 的荟萃分析以及Borthwick 2017 cochrane荟萃分析均未能发现HVHF对脓毒症患者有治疗益处。原因分析可能为在清除炎症因子同时，中小分子的营养物质或药物同步也被清除或HVHF本身对清除脓毒症患者的炎症因子能力有限等因素所致。

级联血液滤过（CCHF）研究进展

CCHF的出现弥补了HVHF的缺点，CCHF包含高截留量及低截留量两个滤器，高截留量滤器允许通过中小分子，滤出液中的中小分子随即被低截留量滤器进一步分离，允许小分子物质重新回输体内而中分子物质被滤过。一项动物研究使用脓毒症猪模型比较CCHF和HVHF，两组超滤剂量均为120ml/kg/h，治疗6小时后，CCHF组动物肾上腺素及胶体用量少于HVHF组。Quenot对脓毒症患者使用CCHF治疗，但未发现CCHF减少血管活性药物使用，对死亡率也未改善，级联血液滤过对脓毒症患者的治疗作用需要进一步探索。

高截留膜材研究进展

使用高截留滤器（HCO）的目的是增加滤膜的孔径，以增加对中大分子的清除。脓毒症动物模型研究发现使用HCO可改善动物血流动力学、减少血管活性药物使用等效益。但HCO在增加脓毒症相关炎症因子清除的同时也不可避免的带来了白蛋白的丢失，4小时内白蛋白丢失甚至可达15g。对HCO进行表面处理并使用透析模式在保证相似细胞因子清除效率下，白蛋白的丢失量将会显著减少。

当前关于HCO人类脓毒症研究大多为小样本研究，部分研究发现与CVVH相比，HCO可以降低患者死亡率、减少住院时间、降低循环炎症因子水平，但Atan 近期对76例重症AKI患者的研究发现，与常规治疗相比，HCO并未降低患者死亡率且蛋白丢失增加，未带来临床获益。2019年发表的HYPERDIA研究对比HCO-CVVHD和CVVH模式，在血流动力学方面未发现有临床益处。

偶联血浆滤过吸附（CPFA）研究进展

CPFA结合了血浆灌流、吸附及滤过，首先通过高截留膜分离血浆，血浆随后通过吸附柱吸附炎症因子或内毒素，经吸附后的血浆重新进入第二个滤器进行滤过，是一种杂合式的血液净化治疗技术。

早期的CPFA研究主要是小型的观察性研究，虽然不能改善生存但可以潜在改善血流动力学、免疫调节、改善器官衰竭，COMPACT 1的前瞻性随机对照研究中没有发现CPFA在医院死亡率或次要终点方面有任何统计学差异，2021年发表的COMPACT 2继续对CPFA高剂量进行研究，实验中期分析因发现CPFA组脓毒症休克患者更高的早期死亡率而提前终止(CPFA：55.65%; 对照组：46.2%)，值得注意的是，对于未合并AKI的脓毒症休克患者，CPFA显著增加死亡率。另一方面，CPMPACT 1和2的研究均没有说明CPFA对炎症介质清除的疗效说明，可能也是该系列研究的重大缺陷。

吸附治疗研究进展

基于近年来新膜材技术的不断进展，对于脓毒症血液净化治疗，吸附性膜材的相关研究持续呈现，如内毒素吸附、细胞因子吸附以及兼具肾脏支持的吸附膜材，各具特色。多粘菌素B是内毒素吸附的较典型膜材，在日本较为常用，几项大型研究的结果差异较大，EUPHAS研究发现其对死亡率降低及血流动力学有临床益处；随后的EUPHRATES研究结果显示多粘菌素B对改善死亡率和传统治疗组无明显差异，未来临床研究可关注脓毒症内毒素水平0.6-0.89的预测高死亡率患者；Cytosorb是以吸附细胞因子为主膜材，体外研究及动物研究发现其具有广泛的细胞因子清除作用，一项研究比较CRRT+Cytosorb和单用CRRT发现，可降低28天全因死亡率；2017年一项国际注册研究共纳入198例患者，其中大部分为脓毒症患者，Cytosorb治疗前后IL-6水平有明显下降，但患者死亡率与预测死亡率比较无明显差异；2022年华西医院最新发表一项oXiris治疗脓毒症休克AKI的观察性研究，共纳入患者136例，其中oXiris组70例。对照其他滤器治疗，oXiris组7天和14天死亡率均显著低于对照组。SOFA评分下降也快于对照组。多变量回归分析发现，oXiris组可降低50%死亡风险，提示在复杂的脓毒症休克AKI患者治疗中的可能优势。

 oXiris为兼具肾脏支持功能并可同时吸附内毒素及细胞因子的滤器并预嫁接能实现局部肝素化，在极大提高抗凝安全的基础上，体外研究及临床研究均显示其具有较好的内毒素和细胞因子吸附能力，临床研究发现其在改善血流动力学、减少血管活性药物使用、改善SOFA评分均有益处，欧洲专家共识认为脓毒症休克是oXiris的临床适应症，2021年吸附性血液滤过用于脓毒症管理的亚太地区专家推荐意见认为oXiris可用于脓毒症或脓毒症休克合并AKI患者，吸附治疗未来前景可期。

展 望

脓毒症体外血液净化为脓毒症临床治疗提供了新的策略，但基于当前相关证据结果的不一致性，作为血液净化治疗的标准治疗方案还需要更多临床证据验证，包括模式、开始治疗时机、持续时间、剂量等都需要进一步确认，脓毒症亚型识别及个体化治疗也将成为未来关注热点。

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