重症前沿 | 血液净化在脓毒症管理中的境地转变：从质疑走向期待

在临床治疗的各个领域中，新技术的引入常常伴随着期待和质疑。在脓毒症的管理中，血液净化技术正处于这样的十字路口。它既是希望的象征，也是争议的焦点。本期推文，小编将结合近期的循证证据和临床试验设计理念，尝试揭秘血液净化技术在脓毒症管理中的真实处境，以供参考。

01 血液净化技术在脓毒症管理中的尴尬境地：雷大雨小 & 存有争议

流行病学数据显示，感染引起的严重脓毒症和脓毒性休克是继心脑血管疾病、恶性肿瘤和创伤之后导致人类死亡的第四大原因，是ICU中仅次于冠心病的第二大死因^[1] 。脓毒症的当前治疗措施除使用抗生素、改善器官功能障碍和手术治疗外，必要时还可以辅助使用多种体外血液净化技术来调节炎症反应^[1]。

目前已有多种血液净化技术被应用于脓毒症患者的治疗，自2016年 "脓毒症3.0 "定义发布以来，基于该定义的血液净化辅助治疗脓毒症的随机对照试验（RCT）相继发表，但临床疗效并不一致^[1]。血液净化技术在“2021年国际脓毒症和脓毒性休克管理指南”中的推荐力度也颇弱^[2]。

有鉴于此，Yan等人对近 5 年来血液净化治疗脓毒症的临床研究进行了荟萃分析^[1]。研究者在 PubMed、Embase、Medline 和 Cochrane数据库中检索了2017-1至2022-7月期间发表的有关脓毒症患者血液净化治疗的研究。

纳入标准如下：

①受试者符合脓毒症 3.0定义；

②随机对照试验（RCT）；

③使用了任何一种血液净化技术作为干预措施；

④以死亡率作为研究终点^[3]。

该研究最终纳入了13 项RCTs，共1,230 例脓毒症患者。针对13项随机对照试验的固定效应荟萃分析结果显示，血液净化治疗对降低脓毒症患者死亡率（OR = 0.76, 95% CI = 0.6~0.97, P = 0.03）和缩短ICU住院时间（SMD = -3.42, 95% CI = -5.30 ~ -1.54, P < 0.001）具有显著疗效（图 1）^[1]。

图 1 森林图：血液净化对脓毒症患者死亡率（上）和对脓毒症生存者ICU治疗时间（下）的影响^[1]

但进一步的亚组分析结果显示，高容量血液滤过（OR = 0.69, 95% CI = 0.42 ~ 1.12, P = 0.13）、多黏菌素B血液灌流（OR = 0.92, 95% CI = 0.64 ~ 1.30, P = 0.62）和细胞因子吸附技术（CytoSorb吸附柱，OR = 0.66, 95% CI = 0.37 ~ 1.17, P = 0.15）均未能显著降低脓毒症患者的死亡率 ^[1]。研究者指出，由于各亚组分析所纳入的RCTs数量较少（患者例数也较少），因此，研究者认为上述分析结果不具有代表性，不能准确判断不同血液净化技术的真实临床疗效，有待于大规模的临床研究加以验证^[1]。

02 血液净化研究结局不够理想，或源于研究终点的设定

反思：以死亡率作为研究终点，弊端何在？

与许多其他专科病房不同，ICU中的患者人数相对较少，但涉及疾病广泛，患者在生物学异质性和疾病严重程度方面差异很大。也许正因为如此，死亡率往往被选作研究终点，这不仅仅因为死亡率属于二分法，以及具有临床关联性；并且在ICU人群中死亡率也是相对较高的^[7]。

但这并不意味着“死亡率”是ICU领域的一个优选研究终点。因为，多项针对危重症患者的 RCTs并未显示出死亡率终点方面的获益^[7]。近期一项系统性综述进一步支持了该观点^[8]。该综述对所有将死亡率作为主要或次要终点的成人多中心RCTs进行了分析，共纳入了212 项符合纳入标准的研究^[8]。结果显示，总体上共有170 项（80%）研究未能证实死亡率终点方面的获益，甚至有7% 的研究证实干预后的结果更差；仅有极少的研究显示了某些新疗法的治疗获益，但此类获益也未能在后续的研究中得到复制^[8]。

以上提示，选择死亡率作为血液净化的研究终点可能注定要失败。这除了所选干预措施不恰当以外，其他可能原因包括^[7]：

• ①ICU常规诊疗措施的改进本身就有助于降低死亡率，这无形中增加了证实干预措施在改善死亡率获益方面的挑战和难度，且样本量越小难度越大。
• ②虽然RCTs是检验干预结果的金标准，但RCTs的主要结果为受试人群的平均效应，因此并不能确定哪些特定患者人群可能从干预中获益或获益多少。

这种治疗效应的异质性可能会掩盖临床试验中极为有可能或没有可能从干预中获益的亚组患者^[7]。

对策：使用脓毒症血液净化技术研究的替代终点

如前所述，选择死亡率作为研究终点可能会带来诸多问题，因此，采用其他替代终点或许能更清晰地阐明血液净化治疗的疗效^[7]。需要正视的是，在ICU领域之外使用死亡率之外的研究终点也是十分常见的，并且同样有效。因为，某种干预措施即便未能在死亡率上显示出显著的效果，也并不意味着其毫无价值；同时必须警惕，并应避免因临床试验模式导致的患者选择局限性而放弃可能有利的干预措施^[7]。

近期越来越多的临床试验加入了更多的相关终点，正如Kress等认为，基于循证证据的治疗策略调整已大大降低了ARDS患者的死亡率。因此，建议将研究终点的焦点转向并发症相关结果，如谵妄发生率或脱离呼吸机使用天数等^[7,9]；同时联合相关的次要终点，包括：血管加压素的使用、机械通气的需求和ICU住院时间等，有可能会证实血液净化技术在脓毒症管理策略中发挥的真实作用^[7]。

此外，采用个体化的研究终点，而非采用“一刀切”的方法，有可能提高RCTs检验出有显著差异结果的能力^[7,10]。另外，诊断方法、预期治疗效果（比如：细胞因子和其他炎症介质水平，或培养阳性时间）等也是重要的终点评估内容，可为治疗的生物学合理性提供证据^[7]。图 2展示了在脓毒症患者中进行临床研究的理想方案^[7]。

图 2 脓毒症血液净化临床试验中患者选择的未来推荐模式^[7]

初始选择时明确最有可能受益的患者，并酌情通过其他诊断进行确认。终点评估结果将包括死亡率，但更关注于合并症和以患者为中心的评估结果。

新观点结合新循证，再看基于吸附型滤器oXiris的CRRT在脓毒症中的治疗价值

目前用于脓毒症及脓毒症休克的血液净化产品主要包括：常规CRRT膜材、吸附性CRRT膜材、血液灌流器CytoSorb吸附柱和多黏菌素B 吸附柱（PMX）等，其功能不尽相同。例如：常规CRRT 膜材仅有肾脏支持功能；PMX 吸附柱通过灌流吸附内毒素；CytoSorb 通过血液灌流吸附细胞因子；而最新一代吸附型oXiris血液净化过滤器集支持肾脏功能、清除炎症因子、吸附内毒素和局部抗凝4种功能于一体，在现有的血液净化产品中功能最为全面^[3,11-14]。如前所述，基于单纯细胞因子吸附（如：CytoSorb吸附柱）或内毒素吸附（如：PMX）的血液净化技术，并未见显著终点获益^[1]。那么，功能更为全面的吸附型滤器oXiris，是否能成为更有效的脓毒症治疗方法呢？

为进一步明确oXiris滤器在脓毒症治疗中的价值，Wang等^[15]的一项荟萃分析在11个中英文数据库中检索了截至2022 -11-9日的所有相关的观察性研究和随机对照试验，纳入的目标人群为接受 CRRT 的脓毒症成人患者，干预组为接受oXiris滤器治疗的患者，对照组为接受其他类型血液净化过滤器治疗的患者。主要终点仍为28天死亡率；但次要终点评估了第7天、14天和90天死亡率，ICU治疗和住院天数，ICU和住院死亡率，去甲肾上腺素（NE）用量，IL-6和乳酸盐水平，序贯器官衰竭评估（SOFA）评分^[15]。

该项荟萃分析最终汇总了14项研究中的695例患者数据。结果证实，与其他滤器（AN69-ST、M100、M150）相比，使用oXiris滤器治疗可显著降低7天、14天和28天死亡率，显著改善SOFA评分，显著减少NE用量和降低乳酸水平，显著降低IL-6水平，以及显著缩短ICU治疗天数^[15]。该项荟萃分析为临床使用oXiris治疗脓毒症奠定了循证医学证据基础。当然，由于原始研究的样本量较小且证据质量相对有限，oXiris的有效性仍有待未来更大样本量和更高质量的RCT研究进一步明确^[15]

综上所述，随着临床试验设计理念的不断更新，血液净化技术的不断进步，相信在脓毒症管理中，血液净化技术的地位必将逐渐明晰。未来，我们期待通过更多高质量的临床研究和实践，不断优化血液净化技术，使之成为脓毒症治疗的有力助手，为患者带来更好的预后，为临床医生提供更多的治疗选择。

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参考文献

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