日本神经精神药理学学会《精神分裂症药物治疗指南》：难治性精神分裂症的治疗

D. 难治性精神分裂症

Q：氯氮平治疗对难治性精神分裂症患者有用吗？

A：氯氮平在改善精神症状方面并未被证明优于其他第二代抗精神病药，但氯氮平已被证明优于第一代抗精神病药（B）。

与氯氮平治疗相关的死亡风险较低，其自杀预防效果特别高（B）。

氯氮平的治疗连续性高于其他药物的治疗连续性（A）。

EPS的发生率较低，但鉴于粒细胞缺乏症等副作用，需要谨慎（A）。

氯氮平治疗难治性精神分裂症需要注意粒细胞缺乏症等副作用，但是是有用的

Q：当氯氮平治疗有效的患者发生一种或多种副作用时，推荐的行动方案是什么？

A：由于氯氮平作用于各种类型的受体，因此可引起多种副作用，包括粒细胞缺乏症、白细胞减少症、心肌炎/心肌病、癫痫发作、便秘、体重增加、糖耐量受损和唾液分泌过多。

粒细胞缺乏症和心肌炎可在氯氮平治疗期间的任何时候发生。粒细胞缺乏症通常发生在氯氮平治疗的前18周内，心肌炎通常发生在前3周内。

与其他药物一样，当发生一种或多种氯氮平相关副作用时，建议减少氯氮平剂量，当副作用严重时，建议暂时暂停治疗（D）。然而，在某些情况下，如果氯氮平改善患者的精神症状，即使有副作用，也应继续以给定剂量进行氯氮平治疗。

（1）血液学副作用

当附着在血管内皮上的嗜中性粒细胞的比例低于血管中自由循环的中性粒细胞比例时，就会发生良性中性粒细胞减少。良性中性粒细胞减少症可见于清晨采血。

如果血液检查结果提示白细胞减少（中性粒细胞减少），建议当天复查（D）。

轻度运动如散步可有效治疗良性中性粒细胞减少症（D）。

建议将锂作为白细胞减少症（中性粒细胞减少症）的药物治疗（C）。即使同时使用锂，也不能预防粒细胞缺乏症。

氯氮平应根据包装说明书暂停使用，当发生粒细胞缺乏症时，建议咨询血液科医生。

（2）心肌炎/心肌病

首先出现感冒样症状（寒颤、发热、头痛、肌痛和全身不适）和胃肠道症状，如食欲不振、恶心、呕吐和腹泻；心脏症状在几小时到几天后出现。

心脏症状包括休息时持续性心动过速、心悸、心律失常以及胸痛或心力衰竭的体征或症状（如不明原因的疲劳、呼吸困难或呼吸急促）。

观察到这些类型的心脏症状时，建议咨询心脏病专家（D）。

心电图（ECG）通常显示病程中的一些异常发现。可在血清中检测到心肌组成蛋白（心肌肌肌钙蛋白 T 或肌酸激酶同工酶[CK‐MB]）。还观察到C反应蛋白（CRP）水平和白细胞计数的增加。

总之，建议在氯氮平治疗开始之前，应进行心电图和肌钙蛋白T和CRP的测量，并且应在氯氮平给药开始后每周报告一次，持续四周（C）。

（3）癫痫

当癫痫发作发生时，应考虑它们是由氯氮平治疗以外的因素引起的可能性。这些因素包括酒精戒断、苯二氮卓类药物戒断症状以及水中毒引起的电解质异常（D）。

对于氯氮平诱发的癫痫发作，建议根据癫痫发作类型选择抗惊厥药（D）。

丙戊酸通常用作首选治疗，但需要谨慎，因为这会增加其给药早期阶段心肌炎的风险。

拉莫三嗪、托吡酯和加巴喷丁也可以选择，但指南建议避免使用卡马西平、苯妥英和苯巴比妥（D）。

（4）便秘

氯氮平诱发的便秘没有特定的治疗方法或管理方法，需要谨慎，因为这会发展成肠梗阻。

简单地询问患者排便可能是不够的，应进行腹部触诊和听诊，根据需要补充X射线成像，并建议以这种方式定期确认患者的排便状态（D）。

使用泻药（如氧化镁）和兴奋性泻药（如番泻叶）是氯氮平诱发便秘的首选治疗方法。

氯氮平诱发的便秘存在恶化为肠梗阻的高风险，并可能导致危及生命。

如果有中度或更高水平的腹痛、腹胀或呕吐，建议咨询胃肠病学家（D）。

（5）体重增加/糖耐量受损

饮食指导（如碳水化合物限制）和锻炼指导推荐用于治疗患者体重增加和糖耐量受损（D）。二甲双胍可用作与氯氮平同时使用的药物，但二甲双胍尚未被证明可显著降低患糖尿病的风险。

有报道称，同时使用阿立哌唑与氯氮平导致显著的体重减轻，但不建议在日本使用，氯氮平单药治疗是一般规则。

如果强烈怀疑糖尿病（D），建议咨询糖尿病专科医生。

（6）其他副作用

在氯氮平的其他副作用中，唾液分泌过多最常发生。

唾液过多通常有逐渐改善的趋势，即使继续使用氯氮平。因此，该指南建议在采取进一步步骤之前进行随访观察（D）。

唾液分泌过多在夜间经常是一个问题，可以通过在患者的枕头上铺上毛巾来解决。

Q：当氯氮平的效果不足时，应选择哪种伴随治疗？

氯氮平伴随使用ECT可能有短暂的影响，但是是有用的（C）。

氯氮平伴随使用拉莫三嗪是潜在有用的 （C）。

氯氮平伴随使用其他心境稳定剂、抗癫痫药物、抗抑郁药和BZ 药物尚未被证明是有用的，因此建议在试图改善精神症状时避免使用这些伴随治疗（D）。

由于心肌炎风险可能增加（C），因此不建议在氯氮平引入的早期阶段同时使用氯氮平与丙戊酸。

氯氮平伴随抗精神病药物的使用可预期微弱的增强效果，但氯氮平单药治疗在日本作为一般规则规定，因此没有提出任何建议（无建议，C）。

Q：当氯氮平的效果不足时，应选择哪种伴随治疗？

A：与抗精神病药物联合使用，治疗难治性精神分裂症的m-ECT可能对改善精神症状（C）或降低复发率有效（D）。

难治性精神分裂症对m-ECT的耐受性（C）与无治疗耐药性的精神分裂症（包括认知障碍）的耐受性相同（D）。

尽管关于 m-ECT治疗难治性精神分裂症的证据不足，但该指南建议，当不使用氯氮平时，同时使用抗精神病药联合 m-ECT，因为它可能提供一些益处 （C）。

Q：除了氯氮平或电休克疗法治疗难治性精神分裂症外，还有哪些有效的治疗方法？

A：抗精神病药和其他心境稳定剂/抗癫痫药物、抗抑郁药和BZ药物的伴随治疗的有用性尚未确定。该指南建议避免这些药物伴随治疗精神症状（D）。

对于未进一步干预预后较差且氯氮平不能使用的患者，应考虑改用其他抗精神病药物（D）。当改用其他抗精神病药未获得任何效果或切换困难时，应考虑同时使用氯氮平与抗精神病药（D）。