m6A对多个致癌通路的影响和调控机制

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先复习下概念：

m6A是指腺嘌呤 (A) 的第6 位氮 (N) 原子上发生的甲基化修饰。m6A修饰广泛分布于真核生物的RNA 中，调节RNA 成熟、剪切、转运、降解及翻译等代谢过程。m6A修饰异常可导致RNA 代谢异常，影响基因表达，与疾病发生发展密切相关。

一起来看看Molecular Cancer综述（IF：27）之：

m6A对多个致癌通路的影响和调控机制

第一部分 调节m6A修饰的组份

m6A的修饰是一个高度动态和可逆的过程，负责写入m6A甲基化的酶被称为“书写器 Writer”，去除甲基化被称为“橡皮擦 Eraser”，识别m6A修饰的称为“读者 Reader”。每一成员以协调一致的方式共同工作，保持细胞内m6A的稳态。

Writer：甲基转移酶可以催化 从s -腺苷甲硫氨酸转移一个甲基 (SAM)转移到腺苷的N-6位置(A)。甲基化转移酶在1994年被确认为是多组份的复合物，由METTL3，METTL4，WTAP，RBM15，病毒样m6A甲基转移酶相关蛋白组成。(VIRMA：KIAA1429, HAKAI，ZC3H13，VIRMA）

METTL3和METTL14具有甲基转移酶活性并形成稳定的异源二聚体，而WTAP则不具有这种活性，尽管它们都具有相同的RNA结合基序。但任何一种成分的丢失都会显著降低m6A水平以及细胞活力。

RBM15 (RNA结合基序蛋白15) 及其类似物RBM15B后来被报道为复合物的一部分，促进其招募到RNA分子上的特定位点。

复合物VIRMA充当脚手架蛋白持有WTAP、HAKAI和ZC3H13共同为METTL3和METTL14创建一个有利于它们的结合位点。

还有一个独立的m6A蛋白名为METTL16，它可以催化小核RNA，U6 snRNA和其他非编码RNA (lncRNAs)的m6A甲基化。

Eraser：脂肪量和肥胖相关蛋白 (FTO) 作为m6A一种去甲基化酶进一步揭示了其与基因表达调控的关联，ALKBH5被确定为第二个m6A的Eraser。FTO和ALKBH5属于Fe2+/α-酮戊二酸依赖的双加氧酶家族，能够识别单链DNA和RNA分子中的腺嘌呤和胞嘧啶甲基化。

Reader：虽然甲基化和去甲基化是由“书写者”和“橡皮擦者”完成的，但“读者”决定了修饰的功能结果。

不同功能的Reader蛋白：

促进mRNA翻译：YTHDF1，YTHDF3，YTHDC1，YTHDC2，eIF3

促进RNA降解：YTHDF2，YTHDF3，YTHDC2

促进RNA稳定：IGF2BP1，IGF2BP2，IGF2BP3

促进RNA剪接：YTHDC1，IGGF2BP1-3，hnRNPA2B1

促进RNA加工和成熟：hnRNPC，hnRNPA2B1

第二部分 通过m6A甲基化调控/调节的致癌信号通路

癌变过程涉及关键信号分子的异常表达，这些分子受到编码它们的基因的严格调控。鉴于m6A修饰在基因表达调控中的作用，推测m6A可能通过上调或下调细胞信号转导的重要成分来促进癌变。作者汇编了关键信号分子在不同的癌症中由于m6A修饰而异常表达/激活/失活，以及作用于它们的调控因子。

M6A修饰相关的信号转导途径

第三部分 m6A靶向治疗癌症的现状与前景

近年来随着研究不断深入，m6A修饰及其在癌症发生和发展中的调控因子越来越明确，但目前为止没有针对m6A的靶向药，导致我们很难推测m6A靶向治疗方面的发展。在目前已有的研究过程中，做了一些靶向性治疗的努力。到目前为止，这方面的研究主要集中在靶向m6A修饰酶上。

FTO和ALKBH5的去甲基化活性依赖于在Fe2+、酮戊二酸（2OG）和O2上。2OG的抑制剂或干扰Fe2+结合的分子也许可以作为m6去甲基化酶抑制。Niu等人测试了此类化合物的去甲基化酶抑制剂活性，但不幸的是，没有一个候选分子，因此没有治疗作用。

此外，天然化合物Rhein具有一定的m6A选择性，且毒性较小。

甲氯芬那酸（MA）一种非甾体抗炎症剂，对FTO有较强的抑制效果，有望成为去甲基化酶抑制剂。其中，MA的乙酯衍生物MA2在细胞内水解生成具有生物活性形式MA。体外实验表明，MA2可增加 HeLa细胞的m6A修饰水平，且MA2优于MA细胞膜穿透性。但暂时还没有一个上述药物在临床中进行了有效性测试。

小结

首先，m6 A的修饰可能在癌症中发挥双重作用，在某些情况下是致癌的，而在其他情况下是抑制肿瘤的。

第二，目前癌症中的m6A修饰失调起着很大的作用，但还有很大程度上失调是未知的。需要进一步的研究来确定m6A如何修饰失调可导致多种癌症，且引起恶性转化。

第三，现在已知m6A修饰存在于不同类型的细胞RNA中(如mRNA、lncRNAs、miRNAs等)。然而，目前关于m6A在调控致癌信号通路中的作用的研究主要集中在mRNA上。确定m6A的作用还需要进一步研究调控致癌信号通路的失调。

第四，m6A修饰同时影响多个通路中的信号分子，它很可能改变在多种致癌途径失调中发挥关键作用m6A的表达调控因子。

因此，m6A是否可以作为靶点，还有待进一步研究。调控m6A甲基化的药物单独或联合其他目前批准的抗癌药物，可能是有效的癌症治疗策略。

好啦，本期的综述文章解读就到这里

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