氯氮平临床治疗指南

开始氯氮平治疗

影响氯氮平血药浓度的主要因素包括那些显著升高氯氮平血液水平的药物，如女性(雌激素)、老年、亚洲/美洲印第安人血统、肥胖、炎症，大量使用咖啡因，联合用药丙戊酸、低CYP1A2表达和联合用药CYP1A2抑制剂的施用；相反，通过吸烟和其他CYP1A2诱导剂，包括苯巴比妥、苯妥英和托吡酯剂量> 400 mg/天，可降低氯氮平的血液水平 (表1)

咖啡因和烟草的摄入是常见的，尽管它们对氯氮平代谢的影响可以通过药物滴定来补偿，就像引入或去除伴随药物一样，患者应该注意改变这些情况的每日摄入量。关于咖啡因摄入的临床相关变化的研究还缺乏，但相关的变化可能是不吸烟的患者每天摄入1杯咖啡或2罐含咖啡因饮料(吸烟者每天摄入3杯咖啡或6罐含咖啡因饮料)。炎症降低CYP1A2酶活性，增加氯氮平血液水平;因此，对于严重感染包括有症状的COVID-19)的患者，建议将氯氮平剂量减半，直到患者3天无发热，之后可恢复之前的氯氮平剂量。

血浆中氯氮平的最低谷浓度通常认为与良好的治疗反应有关350毫微克/毫升，而高于600毫微克/毫升的水平则与具有较高的剂量依赖性副作用风险，例如癫痫发作.因此，氯氮平的最低有效治疗药物监测时应锁定目标水平已使用。

治疗药物监测。一些患者仅对较高的氯氮平水平有反应，这可能需要更高的剂量，并结合使用预防性抗惊厥治疗

当住院病人开始氯氮平治疗时，建议第一天开始12.5 mg，每天1 - 2次，然后每天增加剂量25至50 mg，直到最低治疗剂量(成人一般为250至450 mg/天，视性别、种族和吸烟状况而定)，如果可以耐受。老年人应在第一天服用12.5毫克，每天增加剂量25毫克。在社区或其他没有持续监测患者的环境中，应使用较慢的滴定(参见Beck等人的社区滴定时间表)

大多数TRS患者将从失败的抗精神病药物治疗中转换。原有的抗精神病药物的剂量应在氯氮平治疗开始时逐渐减少。我们的经验表明，交叉减量的最佳方法是在氯氮平滴定开始的第一周保持原有的抗精神病药物的剂量不变，然后根据症状稳定的程度、重叠期间的不良反应负担以及将氯氮平增加到治疗剂量的能力，每周逐渐减少约25%的剂量。然而，对不充分有效的抗精神病药药的减量率可能需要根据氯氮平的升滴定率、原有的抗精神病药物的副作用和重叠治疗，以及患者对氯氮平的耐受性和反应程度进行调整。

氯氮平滴定的发生率可能影响一些不良事件的发生，包括良性高热、心动过速、体位性低血压，以及心肌炎、肺炎、粒细胞缺乏症和癫痫发作的风险。更渐进的滴定结合仔细的监测可以减少这些事件的发生和严重程度。2022年的一份指南提出了基于患者家族史、性别、吸烟状况和其他影响氯氮平代谢的特征的个性化滴定方案。

表2总结了这些详细的时间表，其中包括滴定过程中每周的目标剂量和血氯氮平水平。在滴定过程中，过量镇静、正位性低血压、血液中氯氮平水平超过该周的限度以及炎症迹象(如c反应蛋白升高)是暂停剂量增加的原因。副作用监测与管理，并遵循氯氮平临床监测建议。

测量对氯氮平治疗的反应在可能的情况下，使用标准化的症状评定量表，如30项阳性和阴性症状量表(PANSS)，或标准化的简要精神病评定量表，如六个项目的PANSS-6表3)基线并随后确定对治疗的反应。

监控氯氮平滴定过程中的副作用阶段

氯氮平与副作用(如便秘、头晕、嗜睡、白细胞减少、流涎、心动过速和体重增加)以及潜在的危及生命的不良事件(如粒细胞缺位、心肌炎、心肌病、中性粒细胞减少、粒细胞缺位、麻痹性肠梗阻、肺炎和癫痫发作)有关，需要根据既定的规程进行警惕监测，特别是在滴定到治疗剂量时和治疗的头几个月期间。在这一关键时期，治疗性药物监测(TDM)为药物剂量和依从性的确认提供有用的反馈。在副作用影响治疗依从性之前，仔细的监测对发现和积极的管理也是至关重要的。

氯氮平试验性治疗持续时间

在达到治疗血浆水平后，精神病的治疗反应和耐药(TRRIP)共识指南指出，患者在评估反应前应接受氯氮平，仔细监测至少12周，最好更长时间，除非它不能耐受。对于有明显阴性症状、攻击性和/或自杀高风险的患者，在评估反应前建议至少16周的试验持续时间，最好是更长的时间，除非不能耐受。

在氯氮平耐药精神分裂症(CRS)患者中，各种药物增强策略已经被研究并可以尝试。在一项自然的全国性数据库研究中，氯氮平抗精神病药物增强在降低住院风险方面唯一优于氯氮平单药治疗的是添加部分D2激动剂阿立哌唑。然而，在氯氮平耐药精神分裂症增加电休克治疗是最有效的。

停用氯氮平

停用氯氮平的决定可能基于以下问题功效、依从性或耐受性，或出现威胁生命的副作用。当决定不是基于紧急情况，氯氮平的剂量如果可能，最好在6个月内逐渐减少交叉滴定到另一种抗精神病药物选择的基础关于反应史、耐受性和副作用概况(图3) 。不管中断的原因是什么，应该密切监视病人的发病或恶化-精神病和绝对中性粒细胞计数监测停药后应持续2周。

治疗氯氮平的药物监测如果患者耐受且有反应药物监测可以不需要，它在初始滴定时会很有用氯氮平和维持期间有迹象时复发，副作用的发作依赖或已知影响血液的因素的变化水平，如合并用药或吸烟.对治疗坚持不佳是一个常见的原因可以用药物监测检测到的无响应；然而，低血浆水平也可能是由于药物代谢动力学的影响。药物监测的典型适应症见表4 。达到和维持所需的氯氮平剂量治疗范围内的血液水平在以下人群中变化很大病人。可能存在较高的个体间差异甚至在稳定的患者一些患者只有在达到氯氮平的血药浓度后才有反应高于参考范围(350–600纳克/毫升)

药物监测可能是支持剂量决定的有用工具因为它提供了血液浓度的直接反馈不需要等待症状反应或副作用发展。该信息可用于优化氯氮平剂量(表5)。

此外，药物监测可能会大大增加处方医生的信心。较低剂量/临床上可能需要减少患者的剂量明显的肾脏或肝脏损伤(图4)。

节摘：Guideline and Checklist for Initiating and Managing Clozapine Treatment in Patients with Treatment‑Resistant Schizophrenia Correll 1,2,3 · Ofer Agid 4 · Benedicto Crespo‑Facorro 5 · Andrea de Bartolomeis 6 · Andrea Fagiolini 7 ·Niko Seppälä 8 · Oliver D. Howes 9  26 May 2022

1 Department of Child and Adolescent Psychiatry, Charité Universitätsmedizin Berlin, Berlin, Germany

2 Department of Psychiatry and Molecular Medicine, Donald and Barbara Zucker School of Medicine at Hofstra/Northwell, Hempstead, NY, USA

3 Department of Psychiatry, The Zucker Hillside Hospital, Northwell Health, Glen Oaks, NY, USA

4 Department of Psychiatry, University of Toronto, Toronto, Canada

5 CIBERSAM, Hospital Universitario Virgen del Rocío, IBiS, Universidad de Sevilla, Sevilla, Spain

6 Section on Clinical Psychiatry and Psychology, Laboratory of Molecular and Translational Psychiatry and Unit of Treatment Resistant Psychosis, University of Naples Federico II, Naples, Italy

7 Department of Molecular Medicine, University of Siena, Siena, Italy

8 Department of Psychiatry Satasairaala, Harjavalta, Finland

9 Institute of Psychiatry, Psychology and Neuroscience, King’s College, London, UK