干货:如何更安全地使用氯氮平？初始剂量和剂量增加有讲究

在使用氯氮平时该如何确定初始剂量，如何增加剂量，最大剂量是多少，使用氯氮平前的抗精神病药该如何减药，BRIAN MILLER, M.D., PH.D., M.P.H.针对这些问题进行了总结。

氯氮平滴定的指导原则是低剂量开始，缓慢加快速度。

氯氮平的平均目标剂量为400毫克/天。

血药浓度可以帮助指导氯氮平的滴定。

在氯氮平达到100毫克 - 200毫克 /天之前，不要减量使用氯氮平前抗精神病药物。

剂量

那么我们如何滴定氯氮平呢?首先回顾一下制造商的指导方针，该指南建议初始剂量为12.5毫克，每天一次或两次。如果耐受性良好，则在第二周结束时，目标剂量为每天300至450毫克，剂量每天增加25至50毫克。随后的剂量增加应每周不超过一次或两次，不超过100毫克的变化。该指南建议谨慎调整剂量，并尽可能的分次给药，以尽量减少不良反应的风险，包括直立性低血压、癫痫发作和镇静。

氯氮平的最大日剂量是每天900毫克。与其他一些精神药物相比，有时我们的标签外剂量超过了FDA的最大剂量，我强烈认为900毫克是氯氮平的硬性上限，我从来没有超过900毫克一天。

重要的是，它提到了一个问题，如果氯氮平的治疗中断了两到三天，即48或72小时，建议重新开始。

对我来说，治疗中断的问题最常发生在患者无法抽血的情况下，因此药房不会分发药物。这种情况通常发生在抽血时恰好在周末或假期。

对此有几种解决方法。第一，新的氯氮平REMS系统允许临床医生自行决定，即使没有抽血，也可以填写患者状态表。例如，一个长期稳定服用氯氮平的病人且无法完成化验，因为他们通常在节假日抽血化验，此时，临床医生可自行决定让病人得到药物，之后他们可以尽快去做血液检查。

如果我们在抽血时遇到问题，另一个选择是，我建议病人在周末或假期可以到当地的急诊室进行抽血，这样可以减少他们的等待时间。比如，患者可以在紧急情况下只因为抽血而就诊。

剂量增加速度

氯氮平的滴定速度是多少？我会分享自己常用的典型滴定策略。不管病人是住院还是门诊，我都有不同的策略。由于对住院病房的广泛监控，我们往往走得更快。对于住院病人，我将在第一天开始给他们25毫克氯氮平，然后每天增加25毫克直到第四天，这样到第四天病人就需要100毫克氯氮平。一旦我们达到每天100毫克的剂量，之后我们每天增加50毫克氯氮平的剂量。

我们可以根据耐受性的问题，在给定的剂量上多坚持一天甚至两天。我们通常会在一开始分散剂量，但重要的是要注意，如果病人出现明显的镇静作用，我们可能会选择在睡前巩固药物，即使在最初的几天。

氯氮平滴定的终点是基于症状反应或耐受性问题，如剂量限制性镇静，直立性停滞，或心动过速。但除此之外，我们将继续根据症状反应滴定氯氮平，直到我们看到接近或完全缓解，特别是阳性症状。

相比之下，在门诊的基础上，不是最初增加25毫克每天，有一些情况下，在门诊你可以更快地滴定，但平均而言，我发现对病人和家庭来说，每周增加处方更容易。

所以我第一周增加25毫克，第二周增加50毫克，第三周75毫克，第四周100毫克。和住院病人一样，门诊病人在剂量达到100毫克后，我们每天增加50毫克。

关于氯氮平，我有几个精神药理学的建议。氯氮平主要通过细胞色素P450, CYP 1A2以及3A4代谢成活性代谢物去甲氯氮平。因此，CYP1A2超快速代谢的人或者吸烟的患者会使1A2的活性升高，这些患者即使服用高剂量，血液的氯氮平水平也会降低。

相比之下，抗抑郁药氟伏沙明是CYP1A2和3A4的强抑制剂，因此可以使氯氮平的血液水平增加500%。

目标剂量

氯氮平的目标剂量是多少?目前还没有确定具体的治疗水平，但是氯氮平的血药浓度是已知的，氯氮平的典型参考范围是高于350毫克。我们也得到了活性代谢物去氯氮平的水平,然后氯氮平加去甲氯氮平的参考值范围大于450。

所以，我们看到的是那些连续四周每天服用至少400毫克氯氮平的病人，当氯氮平和去甲氯氮平的总剂量大于450时，这些病人对氯氮平最有可能有显著的治疗效果。因此，我想说的是病人对氯氮平的症状反应和副作用都表现出很大的不同。

所以我们看到的是，在难治性精神病患者中，平均最终剂量是每天400毫克，但典型的反应范围是每天300到900毫克。我会说300到600是中间剂量的氯氮平；有些病人每天的剂量少于300毫克，是低剂量的氯氮平；然后我们还有一些病人需要更高剂量的氯氮平，每天600到900毫克才能有足够的反应。

前抗精神病药物停药

所以一个重要的问题是，当我们开始给病人使用氯氮平时，我们如何处理转换前的抗精神病药物。所以，文献中指导我们如何停止使用氯氮平前抗精神病药的证据确实很少。我认为，除非因为严重的不良反应而有一些迫切的需要，当我们达到每天100到200毫克的氯氮平剂量时，通常会开始逐渐减少切换前抗精神病药的剂量，这是我在临床实践中使用的策略。

也就是说，可以根据临床对氯氮平的反应而减少前抗精神病药物的剂量。所以如果病人迅速好转，我们可能会更早或更快地减少转换前抗精神病药物的使用。

我想说一种方法是将氯氮平前抗精神病药的剂量减少约四分之一，每周一次或两次，通常是门诊病人每周一次或者住院病人每周两次。再一次，逐渐减少的速度可能受到临床环境的影响。

但是，我的经验法则是，我希望每周减少25%的转换前抗精神病药物的剂量。如果病人服用了20毫克的抗精神病药物，在四周内，我会逐渐减少剂量，从15毫克到10毫克，再到5毫克，最后停药。

综上所述，氯氮平滴定的指导原则是真正的起始剂量低，速度慢，尽管住院患者可以更快地滴定。氯氮平的平均目标剂量是每天400毫克。血药浓度可以有助于指导我们滴定。建议先不要减少氯氮平前抗精神病药的剂量，直到达到每天100到200毫克的氯氮平剂量。