如是我闻：遇到不明原因的咳嗽和呼吸困难，多个心眼

 前情提要： 

在新冠肺炎大流行期间，遇到不明原因的咳嗽、呼吸困难，CT提示双肺浸润性病变，难免会令接诊医师胆战心惊。尽管患者多次新冠核酸检测阴性，让人紧绷的神经稍稍放松，但是“真凶”却还在逍遥法外，患者咳嗽、呼吸困难进行性加重，入院后行CT、支气管镜等一系列检查后未发现明确线索，免疫检测回报后恍然大悟，一起来探寻真相吧~

案例简介

患者为51岁白人女性，以“持续性干咳、呼吸困难进行性加重6周”为主诉急诊入院。

根据患者回忆：在此次入院之前，曾在急诊就诊，新冠肺炎检测呈阴性。急诊医师根据经验予以口服抗生素10天，但没有明显改善。随后，患者于呼吸科门诊就诊，告知医生“平时走路活动就会出现呼吸困难”，胸部X线示双肺底浸润影，被确诊为“肺炎”。医生予以口服多西环素100mg（疗程14天），口服泼尼松40mg（疗程5天），并建议定期随访。

然而，患者尝试停用泼尼松，却发现停药后呼吸困难症状更加严重。在行走时，脉搏血氧仪提示80%，肺功能检查表现为限制性通气障碍，1秒用力呼气量（FEV-1）下降52%，用力肺活量（FVC）下降47%。

患者说“经常感觉全身疲劳”，没有其他症状。患者还告知，其父亲和女儿均患“克罗恩病”。个人史无特殊。

在急诊室，患者体温36.4℃，呼吸频率为26次/分，呼吸室内空气下血氧饱和度为88%-90%，血压为102/53mmHg。

查体发现患者有明显的呼吸困难、呼吸急促，双下肺呼吸音减低。皮肤、心脏、腹部、神经系统及肌肉骨骼检查均未见明显异常。

重复行新冠核酸检测为阴性。于是，患者行进一步检查评估。

血常规提示正常细胞性贫血，肾脏和肝脏检查均在正常范围内。红细胞沉降率（ESR）为49mm/h（参考范围0~15mm/h），C反应蛋白（CRP）为3.24mg/dl（参考范围0~0.74mg/dl）。尿液分析和补体水平无明显变化。肌酸激酶（CK）326 IU/L（参考范围22~232 IU/L）和醛缩酶39.5U/L（参考范围1.5~8.1U/L）。

胸部X线（图1）示：双肺底浸润性阴影，与之前的影像变化不大。胸部CT及血管成像（图2）示：双侧肺部呈磨玻璃样阴影，纵隔淋巴结肿大，未见充盈缺损，无肺栓塞征象。超声心动图未见异常。

图1 胸部X线

图2 胸部CT及血管成像

之后，患者接受支气管镜检查，右下叶经支气管活检显示轻度肺实质炎症、纤维化，无恶性肿瘤迹象。GMS染色和Ziehl–Neelsen染色分别对肺孢子虫和分枝杆菌属检测均阴性。右肺下叶支气管肺泡灌洗的细菌和真菌培养阴性。

综合上述信息，你觉得此案的进一步追查方向是什么？你认为患者还需要继续完善什么检查呢？

随后，患者完善免疫学指标：抗ANA抗体、抗Jo-1抗体阳性。类风湿因子、抗环瓜氨酸肽抗体、抗Ro/SSA抗体、抗Scl-70抗体、抗Smith抗体和抗中性粒细胞胞质抗体均为阴性。

相信大家心中的答案早已呼之欲出啦~

正确答案为抗合成酶抗体综合征。

免疫学检测提示抗Jo-1抗体阳性，诊断“抗合成酶综合征（ASS）”证据确凿，患者肺部病变表现考虑为ASS相关的间质性肺病（ILD）。

▎后续治疗及随访情况：

患者开始每隔12小时静脉应用甲泼尼龙40mg，症状并未改善，于是她开始接受甲泼尼龙1000mg/天，连续3天。患者应用激素冲击治疗后，呼吸道症状较前减轻，出院时口服泼尼松60mg/天，并接受家庭氧疗。

出院后2周，患者于风湿科门诊的随访，并开始每天两次口服麦考酚酯500mg。3个月后随访，患者症状逐渐改善，并停止氧疗。胸部CT影像表现改善，实验室检测如ESR、CRP、肌酸激酶和醛缩酶均好转。6个月内，泼尼松剂量逐渐减至10mg/天。

案例小结

患者在新冠肺炎大流行开始时，表现出日益恶化的呼吸困难和咳嗽。临床医师需要更全面的考虑问题，此例能早期诊断和及时治疗，预后得到明显改善。

结合此病例，一起来学习一下ASS的相关知识~

ASS是一种罕见的自身免疫性疾病，主要特征为ILD、肌炎和关节炎，较少见的表现有发热、雷诺现象和皮肤病变等。15%~30%的ASS患者最初可表现为ILD。该综合征的主要血清学标志是存在抗氨酰tRNA合成酶的各种自身抗体，包括抗Jo-1抗体。

Marguerie等人在1990年首次提出了ASS的概念。目前仍然没有统一的国际公认的ASS分类标准。其常用的诊断标准包括：血清抗合成酶抗体阳性，并至少具有一项如下临床表现：雷诺现象、关节炎、ILD、发热（未找到其他导致发热的病因）、技工手（手皮肤增厚、皲裂，尤其是手指尖的皮肤）。ILD的发病机制尚不清楚，通常被认为是遗传易感人群在环境因素和免疫系统激活的背景下发生的。

ASS的诊断具有挑战性，特别是如果不伴有其他特征时，ILD为主要表现时，与感染等疾病较难鉴别，需要高度怀疑。早期识别，并监测新的疾病表现，及时应用糖皮质激素和其他免疫抑制剂治疗，可以获得更好的预后。ILD是ASS患者肺部的主要表现，通常伴有或不伴有干咳的劳力性呼吸困难，是死亡的主要原因。支气管镜检查和肺活检不常规用于ASS的诊断，但可以排除感染或其他原因。

目前尚缺乏指南述及关于ASS相关性ILD的标准治疗方案。此病例经糖皮质激素冲击和免疫抑制麦考酚酯治疗后临床症状改善。糖皮质激素是最常见的初始治疗。此外，有研究报道麦考酚酯或硫唑嘌呤可与糖皮质激素一起使用，与泼尼松单药治疗相比，提高存活率并减少复发率。另也有案例报道使用环磷酰胺、环孢素、甲氨蝶呤以及静脉注射免疫球蛋白作为免疫调节剂，利妥昔单抗已用于难治性ILD患者。ILD的严重程度仍然是ASS的主要预后因素。

断案心得

ASS是一种罕见的临床综合征，具有不同的症状和“组合”。此病例强调遇到不明原因肺炎，排除感染等疾病后，需考虑ASS相关性ILD的可能。早期诊断和及时治疗将显著改善ASS患者的预后。此外，未来仍需要更多的随机对照试验和更大样本量的研究，从而进一步规范ASS的诊断和治疗。

参考资料：

[1]Alfraji N,Mazahir U,Chaudhri M,et al.Anti-synthetase syndrome:a rare and challenging diagnosis for bilateral ground-glass opacities—a case report with literature review[J].BMC Pulmonary Medicine,2021,21(1).

[2]李文,李俊,谢万木,等.抗合成酶综合征合并间质性肺病患者的临床特征[J].中华医学杂志2020年100卷24期,1861-1865页,MEDLINE ISTIC PKU CSCD CA,2020.

本文来源：医学界风湿免疫频道

本文作者：金迪 王玉伟