神经学习丨重症肌无力的治疗

【MG的基本治疗】

1、对症治疗(乙酰胆碱酯酶抑制)，以增加神经肌肉接头处可利用的乙酰胆碱量；

2、长期免疫抑制治疗(糖皮质激素和非甾体类免疫抑制药)，以纠正基础免疫失调；

3、快速短效免疫调节治疗 治疗性血浆置换和静脉用免疫球蛋白（IVIG）；

4、外科治疗(胸腺切除术)。

【MG的治疗目标】

尽量减轻患者症状或使患者好转，同时尽量减少药物副作用。MG是一种慢性但可治疗的疾病，许多患者都能实现症状持久缓解并获得全部功能能力。

注意：出现呼吸道感染的全身型MG患者发生肌无力加重和呼吸功能受损的风险增加。

• 病程＜3年，OMG患者仍有进展为全身型MG的风险，故上述风险也可能增加。
• 病程≥3 年，稳定OMG患者进展为全身型MG的可能性低很多，因此并不认为这些患者出现肌无力加重或呼吸功能受损的风险增加。

指南推荐，对所有接受免疫抑制治疗的患者以及存在有可能影响呼吸道分泌物处理的神经系统疾病(包括神经肌肉疾病，如全身型MG或起病3年内的OMG)的患者，应每年进行季节性流感疫苗接种。

• 肺炎球菌疫苗被推荐用于所有慢性肺部疾病的患者和接受免疫抑制治疗的患者。虽然MG通常不会导致慢性肺部疾病，但我们建议所有全身型MG患者和起病3年内的OMG患者接种肺炎球菌疫苗，这是因为存在感染触发MG恶化或危象的风险。
• 如果MG患者正使用泼尼松、硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯等免疫抑制药，则不应接种大多数减毒活疫苗。
• 然而，指南支持对以下患者给予带状疱疹减毒活疫苗：年龄为50-59岁的水痘阳性患者以及所有60岁及以上且正接受可诱发低水平免疫抑制的治疗的患者，后面这类治疗包括：低剂量泼尼松(<2mg/kg；最大剂量≤20mg/d)或等效剂量的其他药物；硫唑嘌呤[≤3mg/(kg·d)]。注意：对于免疫功能严重受损的患者，不推荐给予带状疱疹疫苗。

【初始对症治疗】

大多数轻至中度MG患者的初始治疗采用口服乙酰胆碱酯酶抑制剂(即抗胆碱酯酶)，一般选择吡斯的明。（乙酰胆碱酯酶抑制剂可延缓ACh在神经肌肉接头处因酶解作用而发生的降解）

病情严重或迅速恶化患者的治疗应参照肌无力危象的治疗，先采用快速治疗(即血浆置换或IVIG)， 再予以糖皮质激素和其他免疫抑制治疗。

注意：大多数肌肉特异性酪氨酸激酶(MuSK)阳性MG患者采用抗胆碱酯酶药的疗效较差；乙酰胆碱酯酶抑制剂仅可对症治疗，对全身型MG患者往往不足。

具体：

吡斯的明起效迅速(15-30分钟)，约2小时达到峰作用，效果持续3-4小时，有时更长。尽管其作用持续时间较短，但部分患者可通过每6小时1次或一日3次用药达到相当好的疗效。其他患者需要每3小时用药1次来维持症状获益。

• 成人和年龄较大青少年

吡斯的明常用起始剂量为30mg，一日3次，随餐服用，持续2-3日，以评估胆碱能副作用。如果出现过度胆碱能副作用，我们会加用药物来消除麻烦的症状，例如每次服用吡斯的明时口服1mg格隆溴铵。对吡斯的明耐受良好的患者(服用或未服用抗胆碱能药)，我们以30mg为增量逐渐增加吡斯的明的剂量，直到达到良好的疗效或受限于副作用。

• 儿童和年龄较小青少年

初始剂量为0.5-1mg/kg，每4-6小时1次，随餐服用。可根据疗效和副作用缓慢增加剂量。最大每日剂量为7mg/kg，分5-6次给药。

如果使用足量吡斯的明后仍有 显著持续性肌无力或者因副作用而无法有效给药，则通常需要免疫抑制治疗。

胆碱能危象 —— 抗胆碱酯酶药物过量的潜在主要副作用为肌无力，其很难与MG加重相鉴 别。抗胆碱酯酶药物所致的反常肌无力称为“胆碱能危象”。但若将吡斯的明剂量限制于每3小时≤120mg或总剂量≤960mg/d，则胆碱能危象很罕见。

【加用免疫抑制治疗】

虽然部分患者长期单用吡斯的明效果良好，但大多数全身型MG患者都需在病程某个时刻加用针对基础免疫失调的治疗，甚至可能需无限期治疗。

【胸腺切除术的作用和时机】

有胸腺瘤的患者

10%-15%的MG患者伴有胸腺瘤，如果可以实现完全切除则需进行手术。治疗包括完全切除胸腺，对于潜在可切除或不可切除病变的患者，有时还涉及化疗和放疗。

无胸腺瘤的患者

对于60岁以下、AChR抗体阳性、无胸腺瘤的全身型MG患者，推荐行胸腺切除术。胸腺切除术的获益有所延迟，于术后数年期间出现。胸腺切除术在其他患者群体中的作用更具有争议，例如AChR抗体阴性患者、年龄较大患者和OMG患者，治疗决策应视情况而定。

MG患者接受胸腺切除术的指征、时机和术前/术后处理应由外科医生管理，同时与麻醉科、神经科医生或其他擅长治疗MG的医生密切协作，以尽量降低围术期病情加重和MG所致呼吸衰竭的风险。

【急性加重】

肌无力危象

合并感染、手术、妊娠、分娩、某些药物或免疫抑制剂减量可诱发一过性肌无力症状加重，该病的自然病程中也会自发出现加重。严重时患者可能出现危及生命的神经肌肉性呼吸衰竭，即肌无力危象。呼吸衰竭常并发严重的延髓肌无力，后者可引起吞咽困难以及误吸。虽然偶有患者表现为呼吸功能不全与其肢体或延髓肌无力不成比例的情况，但是肌无力危象患者通常发生作为警示的全身性肌无力加重的情况。

MG患者常常出现症状加重，但不及肌无力危象那么严重。与肌无力危象一 样，最初的治疗重点在于消除所有外在的恶化原因，例如治疗合并感染或停用可能加重肌无力的药物。

除了外在因素，确定治疗方法时还应考虑到下列情况：神经功能减退速度，有无吞咽困难、呼吸困难和其他任何主要功能限制，以及各种治疗起效的速度。某些治疗可能在数小时内(吡斯的明)、数日内(IVIG或血浆置换)或数周内(糖皮质激素)起效。根据症状严重程度和变化速度，可以选择门诊治疗、住院治疗或ICU治疗。

最轻度发作时，例如出现复发性上睑下垂或复视、轻度面部或肢体无力或者轻度构音障碍时，可以选择单纯增加吡斯的明的剂量，启用或加量糖皮质激素，或者予以密切监测(不改变药物治疗)并同时治疗恶化的继发原因。在另一种极端情况下，如果患者吞咽困难或呼吸困难加重并且担心最终发展为肌无力危象，则可入住ICU，密切监测呼吸状况。此时的治疗方法与肌无力危象相同。

血浆置换和IVIG作为补救或过渡治疗

治疗性血浆置换和IVIG起效迅速(数日内)，属于MG的 “快速”免疫调节治疗，但效果持续时间较短(数周)。根据有限的直接对比结果，两者治疗MG的效果类似，具体选择主要取决于医生偏好和便利性等因素。

治疗性血浆置换

血浆置换术是对处于肌无力危象的重症患者的一种明确的治疗方法。治疗性血浆置换可直接从循环中清除AChR抗体。血浆置换后的临床改善大致与抗体水平下降相关。血浆置换术的临床获益通常在数日内出现，但其通常仅持续3-6 周。此外，如果没有同时使用免疫治疗(如糖皮质激素)，AChR抗体水平可在数周内回升。

疗程由7-14日期间的5次置换(每次置换3-5L血浆)组成。治疗MG时使用的置换液为白蛋白。虽然在一些情况下会每日进行置换，但隔日置换在降低抗体水平方面很可能更有效，这是因为每次血浆置换后血管外的免疫球蛋白重新达到平衡需要一定的时间。

具体方案：剂量为1.0~1.5倍总血浆容量，在10~14d内进行３～６次置换，置换液可用健康人血浆或白蛋白。多于首次或第2次PE后2d左右起效，作用可持续１～２个月。副作用包括血钙降低、低血压、继发性感染和出血等。

静脉用免疫球蛋白

IVIG用于迅速逆转危及生命的严重肌无力恶化。IVIG是来自数千名供者的汇总免疫球蛋白。其治疗MG的作用机制尚不清楚。与血浆置换术一样，IVIG的疗效通常在1周内出现，获益可持续3-6周。

IVIG的总剂量为2g/kg，通常以2-5日给药。有肾脏病、充血性心力衰竭或年龄较大的成人患者最好将剂量分成更多日给药。

对于特定的难治性MG患者，IVIG也可替代血浆置换或多种免疫抑制剂，用作胸腺切除术的术前治疗 ，或者用作起效较慢免疫治疗的“过渡”措施。

具体方案：按体重400ｍｇ／（ｋｇ·ｄ）静脉注射5ｄ。副作用包括头痛、无菌性脑膜炎、流感样症状和肾功能损害等，伴有肾功能损害的患者禁用。

注意的是：使用IVIG治疗后４周内不建议进行PE，这可能影响IVIG的效果。IVIG在轻型MG或OMG患者中的疗效不确定，对于 ＭｕＳＫ－ＭＧ，推荐使用PE。此外，IVIG还可用于难治性MG或者免疫抑制剂治疗有禁忌的MG患者。

糖皮质激素冲击治疗

有人对MG中度恶化采用静脉甲泼尼龙冲击治疗(如2g/d，治疗1-2日)， 随后给予30mg口服泼尼松。一项病例系列研究提示，相比单用口服泼尼松，该疗法起效更迅速且用药初始引起的病情短暂恶化更轻。一项随机试验显示，相比安慰剂治疗，MG患者仅在一次冲击治疗后就获得了显著改善，改善平均持续时间为8周。

对于在接受IVIG或血浆置换以获得短期病情稳定的肌无力危象患者，静脉用甲泼尼龙可能会增加危重病性肌病的风险，通常应避免。

具体方案：醋酸泼尼松按体重0.5～1.0mg／（ｋｇ·ｄ）清晨顿服，最大剂量不超过100mg／ｄ（糖皮质激素剂量换算关系为：５mg醋酸泼尼松 ＝４mg甲泼尼龙），一般2周内起效，6~8周效果最为显著。75％轻－中度MG对200ｍg泼尼松具有很好反应，以20ｍg起始，每5~7ｄ递增10ｍg，至目标剂量。达到治疗目标后，维持6~8周后逐渐减量，每2~4周减5~10mg，至20ｍg后每4~8周减5ｍg，酌情隔日口服最低有效剂量，过快减量可致病情复发。

参考资料：

1、重症肌无力的治疗概述 - UpToDate

2、2020重症肌无力诊治指南