肉毒素中毒病例（学习转载）

肉毒素中毒是重症肌无力的一个重要鉴别诊断，注射美容肉毒素病史有助于明确诊断。有时候不可避免收治此类患者于神经内科。

肉毒毒素是由肉毒杆菌产生的一类烈性蛋白毒素，直接作用于脑神经和外周神经肌肉接头，阻碍乙酰胆碱的释放，从而影响神经冲动传导，导致肌肉麻痹。注射美容治疗时的使用剂量远低于临床常用肉毒毒素的中毒剂量(中毒剂量一般为使用剂量的6~8倍)，且只是局部肌肉或皮下注射，因此只要按操作规程使用，一般不会出现严重中毒反应。但近年有不少因接受所谓"安全剂量"肉毒毒素注射治疗后出现不良反应的报道。这些不良反应包括吞咽困难、全身瘫痪、呼吸抑制，甚至死亡。尽管医源性肉毒毒素中毒的发生率较低，但实际发生例数却不少，且均为美容治疗所致。

学习病例：

患者女，30岁，2021年4月17日在某美容院注射非正规渠道获得的韩国某品牌A型肉毒毒素，注射部位和剂量为斜方肌200 U、腓肠肌200 U。注射后3 d，患者感睁眼无力，继而出现吞咽困难、无法进食、上肢无法抬起、走路不稳、无法自行站立行走等症状，后出现呼吸困难表现。患者发病后就诊于某诊所，自述经静脉滴注甲泼尼龙、庆大霉素、白蛋白、氨基酸等治疗，具体剂量不详，连续治疗5 d，未见好转。2021年4月26日于我院急诊科就诊，考虑肉毒毒素中毒，立即转入医疗美容科治疗。入院检查：体温36 ℃，脉搏110次/min,呼吸26次/min，血压102/70 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa);患者轻度嗜睡，呼之能醒，高半卧位，说话及吞咽无力，呼吸困难；双眼睑浮肿，轻度上睑下垂；颈软无力，无法正常抬头；双上肢肌力2级，双侧肱二头肌反射及桡骨膜反射未引出；双下肢肌力4级，踝反射及膝反射正常引出；疲劳试验阳性；参照重症肌无力绝对和相对评分表(ARS-MG)[4],新斯的明试验为可疑阳性(表1)。

 科室迅速成立中毒治疗小组，完善相关辅助检查。辅助检查结果回报：颅脑磁共振成像、胸部CT、全腹部CT均未见明显异常；多次血常规检查显示白细胞、中性粒细胞计数由最初升高逐渐恢复到正常水平；血生化显示钾离子3.46 mmol/L,白蛋白35 g/L；肌酶谱、抗核抗体(ANA)谱、抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)谱、免疫功能5项(包括C反应蛋白，免疫球蛋白IgA、IgG、IgM，补体C3、C4)均正常；肌电图检查显示，双侧正中神经、尺神经复合动作电位波幅衰减。结合肉毒毒素注射史、体格检查(下行性瘫痪)、辅助检查(肌电图、免疫学检查、新斯的明试验)的结果，初步排除重症肌无力和急性炎症性脱髓鞘性多发性神经病(格林-巴利综合征)，诊断为A型肉毒毒素中毒(重度)。

 治疗：

  入院后予以心电、血氧饱和度监测，低流量吸氧；床旁配吸痰管及气管插管套装；静脉补充每日所需的能量及电解质，配合脂肪乳、氨基酸、白蛋白等支持治疗；口服维生素B族药物甲钴胺片，并给予溴吡斯地明片[60 mg/(8~12 h)]，暂时性缓解肌无力症状，预防并发症。由主管医师立即逐级申请(院医务科-省卫健委应急办-国家卫健委应急办-中国生物兰州生物药品研究所)A型肉毒毒素的抗毒素。

抗毒素注射：2022年4月28日申请2支A型肉毒毒素抗毒素(兰州生物药品研究所，10 000 U/支)，因患者皮试呈阳性，2022年4月30日第1支抗毒素行脱敏注射，次日第2支抗毒素一次性注射完。

  患者注射抗毒素后症状的变化：第1支抗毒素注射后当日，患者吞咽困难及视物模糊症状改善，可饮少许水，随后颈部肌力和四肢力量改善，可以翻身，心率由注射前的120次/min逐渐下降至100次/min；次日第2支抗毒素注射后，咽喉异物感消失，可进半流质食物，上肢肌力恢复正常；第3天，患者可下床行走，但耐力偏差，饮食和呼吸基本恢复正常，解大便；第7天，患者生活能力基本恢复正常，但易疲劳。抗毒素注射后第6天肌电图显示，双侧正中神经、尺神经复合动作电位波幅恢复正常。半年后随访时患者状态良好，无不适症状。

讨论：本例患者使用的是韩国某品牌肉毒毒素，尽管有文献指出该肉毒毒素与临床常用的肉毒毒素在安全性和效价比方面无明显差异，但是其效价无法用正常规范衡量。且该患者的注射药物由非正规渠道获得，无法衡量药品质量、保障注射安全。

  肉毒毒素中毒一般可分为3度，

-轻度仅表现为眼肌受累，出现睁眼无力、上睑下垂、视物模糊等；

-中度表现为口咽部肌肉受累症状，如构音不清、吞咽困难、咀嚼无力等；

-重度表现为呼吸肌受累以致引起呼吸衰竭，危及生命。

轻度中毒一般采取保守治疗，中、重度中毒患者除对症支持治疗外，需尽早注射抗毒素，抗毒素剂量大多在2万~5万U，越早使用效果越好。

本例患者出现重度中毒症状，于出现症状后第13天行抗毒素注射，有效改善了症状，并康复出院。国内也有症状出现21 d后注射抗毒素有效的案例报道。对于中、重度中毒的患者，笔者认为应在对症支持治疗的同时，积极寻求抗毒素治疗，避免因怕麻烦或侥幸心理仅采取保守治疗而造成不良的预后。曾报道了抗毒素治疗8例A型肉毒毒素中毒的效果观察，认为对于中、重度中毒患者，保守治疗对病情的改善及预后无明显作用。从本例患者注射抗毒素后的症状变化看，抗毒素注射后当天患者的吞咽困难、视物模糊、肌力即有改善，注射后第3天，患者饮食和呼吸基本恢复正常，注射后第7天患者生活能力基本恢复正常。此外，建议在申请抗毒素的等待过程中，可口服溴吡斯地明片，可暂时性缓解肌无力症状，预防并发症发生。

  如何诊断医源性BTX-A中毒？

  肉毒毒素中毒早期症状基本类似，都是头晕、全身乏力、上睑下垂、视物模糊、复视，甚至出现呼吸抑制。

其特征表现为急性、对称性、下行性的迟缓性瘫痪，通常按照颈、肩、上肢近端至远端、下肢近端至远端的顺序发展，不伴有感觉障碍。临床上通过有无感觉障碍，可以和周围神经病加以鉴别；另外，通过电生理、肌酶和新斯的明试验等辅助检查，可以与前角细胞病变、肌肉疾病和重症肌无力等神经内科疾病相鉴别。

  临床上可依照以下几点诊断医源性BTX-A中毒：

(1)有明确的肉毒毒素注射史；

(2)出现肉毒毒素中毒的典型临床表现；

(3)排除其他症状相似的疾病；

(4)肉毒毒素血浓度测定。一般根据前3点即可确诊。

有学者认为等待实验室及电生理结果是极不明智的选择，医源性BTX-A中毒需要早诊断、早治疗。

  抗毒素在医源性BTX-A中毒中的应用

  1．抗毒素的作用机制

  肉毒抗毒素已被证明是肉毒毒素中毒的特效药物，其作用机制主要为：

(1)中和血液中游离的肉毒毒素，且在症状出现后4 d内使用效果最优，所以提倡重症患者尽早使用；而如果神经肌肉接头处毒素受体饱和，单纯中和游离毒素对症状的改善效果有限，此时还需通过综合治疗(抗应激、促代谢、神经营养)和对症支持帮助患者缓解症状。

(2)安慰剂效应:面对情绪较为紧张的患者，应用抗毒素也可一定程度上在心理层面帮助患者缓解紧张和不适感。

   2．不是所有的医源性BTX-A中毒患者都需应用抗毒素

  食入肉毒杆菌活菌后体内会持续产生肉毒毒素，与食源性中毒不同，医源性BTX-A中毒患者体内肉毒毒素的总量有限，在药效峰值过后，头晕、乏力等症状会逐渐自行减退，肌肉力量会逐步恢复。基础研究显示，局部注射BTX-A后肌肉麻痹效应的峰值为注射后4~7 d；临床观察显示肉毒毒素注射后7~30 d药效达高峰，之后逐渐减弱。与此相对应，医源性BTX-A中毒发病高峰期为注射后2周内，多见于7~10 d，发病1个月后患者症状有明显改善或痊愈[。

  临床上，肉毒毒素中毒可分为3度：(1)轻度：仅出现头晕、乏力、上睑下垂和(或)视力模糊，不影响正常生活；(2)中度：除上述症状外，还观察到吞咽困难和(或)肢体屈曲困难；(3)重度：出现呼吸衰竭。

  由于药效峰值过后症状可自行缓解，临床上医源性BTX-A中毒患者如果症状轻微，仅通过对症支持治疗、尽早活动及心理咨询即可痊愈。支持治疗可在极大程度上降低患者病危及死亡的概率[12]：对于所有肉毒毒素中毒的患者，给氧、补液等基础治疗都极为重要，且在必要时可辅以机械通气。

  对于出现四肢肌力减退及呼吸困难的中、重度患者，还应尽早使用抗毒素进行特效治疗，其主要目的是预防游离毒素所导致的进行性瘫痪，避免出现呼吸衰竭及肺部感染威胁患者生命[13]。

  对于本案例报道的患者，入院时已经出现呼吸及吞咽困难，中毒症状达到中度，有使用抗毒素的指征。尽管当时距离注射肉毒毒素已有17 d，出现中毒症状已有10 d，并非"早期"，但在应用抗毒素治疗后观察到患者的症状明显好转，提示抗毒素的有效性。该患者胞妹同期接受同一品牌相同剂量的BTX-A注射，也出现类似中毒症状，因症状较轻而未使用抗毒素，其症状缓解速度明显慢于本例患者，进一步提示使用抗毒素具有临床效果。由于患者入院时已是注射肉毒毒素后17 d，血液中游离的肉毒毒素可能并不多，其症状得以缓解主要考虑是安慰剂作用或其他未明机制。以后遇到类似病例，还是应考虑尽早使用抗毒素。

  3．抗毒素的停用指征

  呼吸困难是治疗过程中最受关注的问题，其次是吞咽困难，这两者可能会危及生命。在肉毒毒素中毒的转归过程中，这两者会最早恢复；而视物模糊、上睑下垂的症状会持续时间较长。治疗过程中，这两者的恢复提示药效峰值已过，患者再次出现生命危险的可能性很低；由于其余症状可自行缓解，此时可考虑停用抗毒素，仅对症支持治疗即可。

  4．抗毒素使用的注意事项

  (1)使用抗毒素需要及时

  既往临床研究表明，早期应用抗毒素可显著降低肉毒毒素中毒患者的死亡率及出现严重并发症的可能[14]。大多数情况下，应用抗毒素后患者症状可明显缓解[6]，尤其是对于中、重度中毒的患者是十分有效的，应及时使用[10] ，但在临床中早期应用抗毒素的时机易被延误，原因有：(1)医源性BTX-A中毒发病率较低，且症状和体征不具有特异性，容易出现误诊、漏诊；(2)抗毒素的获取需通过审批，耗费一定的时间，本案例中在患者入院后40 h左右才将抗毒素审批到位。因此，建议大型综合性医院常规储备一定量的抗毒素用于急救，以免耽误治疗。

  (2)使用前需要做皮试

  为了避免患者出现高敏感反应(荨麻疹、血清病)，抗毒素使用之前需要做皮试[15]。如果患者对抗毒素过敏而又确实需要使用抗毒素，此时可应用脱敏疗法进行治疗。本案例患者在做皮试时出现阳性反应，后参考文献报道进行脱敏治疗，取得较好的疗效，且未出现过敏反应。