复发性多软骨炎

复发性多软骨炎 (relapsing polychondritis, RPC) 一个罕见疾病。

风湿科是一个少见病比较集中的学科。但对风湿科医生来说，RPC 还是一个更少见的疾病。而且，来自欧美的研究证实，白种人的发病率最高。这说明，作为中国风湿科医生，我们更少见到 RPC。

1923 年，Rudolf Jaksch von Wartenhorst 第一个报道了该疾病。在当时，他命名该病为「多软骨病」（polychondropathia）。1960 年，随着对该病认识深入，Pearson 和他的同事们把该病被命名为： 复发性多软骨炎（relapsing polychondritis）。

笔者没有查询到中国的 RPC 病人特征。因此，该病的相关特征主要是基于欧美资料。

一，流行特征

来自美国明尼苏达州的罗切斯特的调研显示，RPC 在该社区的年发病率是百万之 3.5；来自匈牙利的数据是百万之 2.0；来自英国的数据是百万之 0.7；这说明 RPC 是惊人的罕见。

研究显示，男女的发病率没有区别。发病的高峰年龄段是 40 至 60 岁之间；但也可以见到儿童、或者高龄人群发病。

尚不清楚中国的 RPC 流行情况。

二，临床特征

一般认为，RPC 是一个免疫介导性疾病。其核心表现是软骨结构及全身其他组织炎症，尤其是耳、鼻、眼、关节和呼吸道。约 1/3 的 RPC 患者合并存在另一疾病；通常是某种形式的系统性血管炎、结缔组织病 (系统性自身免疫性风湿性疾病) 或骨髓增生异常综合征 (myelodysplastic syndrome, MDS)。其中预后最差的是伴随 MDS 的病人。

然而，在 2020 年，来自美国 NIH 的年轻医生 Dr. David Beck 发现了一个新疾病：VEXAS (vacuoles, E1 enzyme, X-linked, autoinflammatory, somatic) 综合征。该病是由骨髓造血干细胞的 UBA1 基因在 p.Met41 位点发生体细胞突变导致。其中 60% 可以被诊断为 RPC。

尚不清楚多少 RPC 病人其实是 VEXAS 综合征。如果我们把 RPC 病人群里的 VEXAS 综合征剔除，或许我们对 RPC 的认识会有一个较大改变。但现在还不得而知。

笔者在本篇仍按照经典来描述 RPC。但不排除未来对 RPC 的认识做出调整。

部分 RPC 病人会有发热、盗汗，体重下降、虚弱等表现。这些症状很像淋巴瘤的 B 症状。但是，RPC 会有经典的脏器损伤特征，这点比较容易跟淋巴瘤区分。

1，耳廓受累

约 40% 的病人会在起病初就有急性的单侧或双侧耳廓炎症。而最终约 90% 的病人会有耳廓病变。

• 耳部疾病可能呈急性或亚急性起病，无明显诱因。常常有明显的疼痛和压痛，很常见因此 而把 RPC 发作误诊为感染。
• 受累耳廓呈斑块状或弥散性紫罗兰色红斑状外观，但无软骨的耳垂不受累。也有报道称炎症局限于耳屏、耳甲腔。
• 耳部炎症可能在数日内消退或持续数周，炎症可侵犯外耳道、损害听力和/或扩展至耳后软组织。
• 炎症持续或反复发作可永久性改变软骨的结构完整性，导致呈「松软耳」或「菜花耳」外观。

虽然起病时相对不常见，但分别约有 1/3 的 RPC 患者在某时间点急性或隐匿性发生听力和/或前庭受累。

听力障碍、耳鸣或眩晕可能有两个原因：与软骨炎诱导的咽鼓管破坏、内淋巴积水或感音神经性聋相关的内耳炎症，或内听动脉或其耳蜗支的血管炎。

这是 RPC 起病早期的耳廓炎症表现，耳廓软骨结构尚存。参考 3

RPC 病情持续 1 年以上，耳廓软骨丢失，耳廓结构改变，参考 2

2，眼睛问题

约 20% 的患者在起病时存在眼睛问题，约 60% 的病人会曾有过眼睛问题。其表现有：

• 巩膜炎：眼痛、头痛、流泪、眼部发红、畏光（不一定有）、水肿
• 周边溃疡性角膜炎：可迅速导致视力丧失
• 葡萄膜炎: 疼痛、视力下降（丧失）
• 鲑鱼肉色斑结膜病损：组织病理学为良性反应性淋巴组织样增生
• 眼球突出：跟肉芽肿性多血管炎 (granulomatosis with polyangiitis, GPA）相似。但不排除并存淋巴瘤可能

3，鼻子

鼻软骨炎症可能伴鼻塞、鼻痂、鼻溢和鼻出血；起病时约 20% 的患者鼻部症状，在整个疾病病程中 60% 的患者会有鼻累及。

嗅觉可能受累，导致味觉减退。炎症持续或反复发作相关的软骨破坏可导致特征性鞍鼻畸形。在约 10% 的患者中，起病时可观察到鞍鼻畸形；在疾病病程中，25% 的患者中可观察到。

RPC 病人的鞍鼻畸形，参考 2

RPC 病人鞍鼻畸形的侧面观，参考 3

4，气道受累

包括喉、气管和支气管在内的大气道疾病可隐匿起病，如果长时间未诊断出，有时可进展为气管支气管软化导致的危及生命的疾病。在一半以上患者中，可发生喉气管疾病；在近 1/4 的患者中，可发生喉气管狭窄。

气道的狭窄会引起误诊。有报道误诊为哮喘等疾病者。

支气管镜检查结果显示粘膜充血、水肿和气管软骨环缺乏正常细节，气管扁平，参考 2

气管扁平化和钙化，参考 2

5，关节问题

高达 1/3 的患者起病时存在关节炎，约 50%-70% 的患者最终可发生外周关节受累；

关节受累的特征有：

• 胸骨旁关节 (胸锁关节、肋软骨关节、胸骨胸骨柄关节) 受累是 RPC 的典型表现；
• 大小关节都可以；
• 可以不对称
• 关节炎可能在数日至数周内自发消退，抗炎症治疗通常有效
• 可以为单纯关节痛，而没有关节炎

6，心脏与肾脏

约 10% 的患者可出现有临床意义的主动脉或二尖瓣病变。RPC 不太常见的心脏表现包括：心包炎、心脏传导阻滞、冠状动脉炎引起的心肌梗死。

肾脏的受累情况不详。因为有些病人可能是 ANCA 血管炎等。但的确有些病人可以有蛋白尿、血尿等表现。

7，其他脏器

一般认为 RPC 以血管炎形式累及神经系统。所以可有癫痫、脑炎、卒中等等表现。

RPC 也有很多皮肤症状。但均为非特异性的；皮肤活检提示血管炎、脂膜炎、嗜中性皮肤炎。

RPC 患者不常见胃肠道受累。但可以并存炎症性肠病、硬化性胆管炎、原发性胆汁性胆管炎 等；

8，RPC 病人的实验室异常

RPC 病人并没有特异性的血清学异常。虽然抗核抗体阳性的概率偏高，也有相当多病人有类风湿因子阳性、梅毒血清学检测假阳性、抗磷脂抗体阳性等。但临床特征跟其他系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等颇有不同。

近一半的 RPC 病人有抗Ⅱ型胶原抗体阳性。但是，也可在其他疾病人群里见到它。比如类风湿关节炎、脊柱关节炎、髋关节和膝关节骨关节炎等等。因此，对诊断 RPC，该抗体的敏感性、特异性都不高。目前也不清楚抗抗体是否能反馈 RPC 疾病的活动性、预后等情况。

RPC 病人也可以有 ANCA 阳性。但很多病人可能是并存 ANCA 血管炎。

9，RPC 的并存疾病

很明确，RPC 可以并存系统性血管炎。除 ANCA 相关血管炎外，也可以并存其他血管炎类疾病。比如：结节性多动脉炎、IgA 血管炎、Behcet 综合征等等。

RPC 病人也可以并存 SLE、RA 等；但似乎没血管炎那么多。

RPC 还可以跟炎症性肠病、家族性地中海热、1 型糖尿病、免疫性甲状腺疾病等等并存。观察所见不太像是偶合。毕竟家族性地中海热可也是少见病。

RPC 病人可以并存骨髓增生异常综合症 (myelodysplastic syndrome, MDS)。这很重要，因为已经明确，并存 MDS 的 RPC 病人预后最差，且占据相当的比例。

但是，2020 年来自美国 NIH 的研究发现了 VEXAS 综合征。尚不清楚，这类「RPC+MDS」的病人是不是 VEXAS 综合征----即因为骨髓造血干细胞的 UBA1 基因在 p.Met41 位点发生体细胞突变导致。

对于 RPC，我们处于一个认知大变革的前夜。

三，RPC 病人的组织病理学

通常对耳部的活动性病变的做活检。因为其结果也代表着其他部位结缔组织的病理学改变。其病理结果会随着病程变化有些差异：

1. 最早期：真皮交界处观察到软骨膜受到多形态性细胞浸润，其中包括淋巴细胞、多形核细胞、单核细胞/巨噬细胞、浆细胞。
2. 淋巴细胞以 CD4 辅助性 T 细胞为主，其多于 CD8 细胞毒性 T 细胞。毗邻软骨的区域存在蛋白聚糖大量减少的证据。过在交界处实施直接免疫荧光法可定位主要由 IgG 和补体 C3 组成的粗颗粒沉积物。
3. 进展期：肉芽组织侵入软骨破坏使其完整性遭到破坏，这往往会隔离出由退变的软骨细胞和受累基质所形成的孤岛；整个基质中都可见 IgG 和 C3。
4. 晚期：组织结构完全破坏和纤维化。或许存在胶质囊肿伴局部区域钙化和骨形成。

耳活检标本显示软骨膜炎，纤维软骨连接处有单核细胞和多形核白细胞，参考 3

四，病程与预后

不同 RPC 患者间存在显著差异，难以预测该病的临床病程。

RPC 除了耳部受累这个突出特征外，其他解剖学区域和器官也可能受累，包括：肋软骨、眼、鼻、气道、心脏、血管系统、皮肤、关节、肾脏和神经系统。

一项聚类分析研究发现 RPC 病人有 3 个临床表型：

1. 伴随血液系疾病的 RPC，尤其是 MDS。
2. 伴有喉气管或支气管受累的患者
3. 轻症病患。

预后最差的是第 1 类病患。而第 2 类病患的病情在某个时刻很严重，乃至危及生命，但最终结局却跟最轻的第 3 类没有区别。这或许是因为良好的治疗所致。

不过，VEXAS 综合征的发现可能会有所改变。

一，RPC 的诊断标准

那么，我们该如何诊断 RPC 呢？

已有经典的 RPC 的 McAdam 标准，即存在 ≥ 3 个的下列临床特征：

• 双侧耳软骨炎
• 非侵蚀性、血清学阴性的炎性多关节炎
• 鼻软骨炎
• 眼部炎症 (结膜炎、角膜炎、巩膜炎/表层巩膜炎、葡萄膜炎)
• 呼吸道软骨炎 (喉和/或气管软骨)
• 耳蜗和/或前庭功能障碍 (感觉神经性听力损失、耳鸣和/或眩晕)

除非临床诊断十分明确，否则除了临床标准以外还需要组织学活检 (耳、鼻、呼吸道) 结果相符。

然而，这个标准的实用性不强。比如，很多患者首次就诊时可能无法得出明确诊断，因为患者可能只有 1 处受累区域，例如：单侧耳软骨炎或孤立性鼻软骨炎。

基于此，有了改良的 Damiani 标准，即患者符合下列任何之一即可诊断：

• 至少符合 3 条 McAdam 诊断标准
• 有 1 种或多种临床表现满足 McAdam 标准，并且组织学结果为阳性
• 2 处或多处单独的解剖部位存在软骨炎，并且糖皮质激素和/或氨苯砜治疗有效

但必须提醒的是，诊断是一个不断鉴别诊断的过程。如何排除有相似表现的疾病？这是非常重要的一环。

二，跟耳部炎症性疾病的鉴别

1. 耳部感染性疾病：结核、真菌病、梅毒、麻风等等病原体都可以引起耳部炎症；这些病变通常会有区域性的淋巴结肿大。
2. 耳部肿瘤病变：皮肤白血病、淋巴瘤也可表现为单侧耳软骨炎；活检是非常有必要的。
3. 耳轮结节性软骨皮炎：最常见于中年或较年长男性，通常为单侧，且通常发生在患者卧床时与床接触的那侧。一般认为是慢性创伤、长期日光暴露、低温以及长时间或过度的压迫致局部血供受损；
4. 拳击手耳：耳部直接创伤引起，通常在运动中发生，如英式橄榄球、摔跤、拳击或综合格斗。未引流血肿时，耳廓软骨血供受损可引起坏死并增加感染风险，而且常导致菜花状的耳。
5. 红耳综合征,：该病极为罕见，特征为单侧或双侧发作持续数秒至数小时的耳部发红和烧灼感。

耳轮结节性软骨皮炎，参考 1

三，跟其他全身性疾病的鉴别

1，红斑狼疮：盘状红斑狼疮常累及面部、颈部和头皮，但也可发生在耳部 (特别是耳甲腔）、鼻部等。

盘状红斑狼疮累及耳朵，参考 1

盘状红斑狼疮累及耳朵，参考 4

盘状红斑狼疮累及鼻部，参考 5

2，肉芽肿性多血管炎 (granulomatosis with polyangiitis, GPA)：它跟 RPC 有相似的表现，比如耳软骨炎、鞍鼻畸形、喉气管支气管病、肾小球肾炎、神经系统受累以及存在 ANCA。正确的诊断必须根据组织学方法和识别出更加特异的临床特征来确立。比如，GPA 常有空洞性肺病变；而 RPC 为弥漫性动态气管支气管塌陷和主动脉瘤。

四，RPC 的合理治疗

RPC 是罕见的，因此，尚无高质量的随机对照研究来评判治疗措施的有效性与安全性。目前的治疗措施是基于病例系列研究和临床经验。

原则上，我们会根据 RPC 的严重程度选择合理的治疗措施。在治疗收益与副反应间，寻求一个最佳的平衡。

1，无重要脏器受累

单纯的耳、鼻、关节的炎症，而没有导致显著的气道病变、眼睛、心脏、神经等脏器问题。那么，我们会使用非甾体类抗炎药、激素、氨苯砜治疗。同时还是要注意治疗副反应。

2，治疗反应不佳时

非甾体类抗炎药治疗反应不佳，激素耐药等情况，应考虑甲氨蝶呤、来氟米特、硫唑嘌呤。

3，危及生命时的治疗

环磷酰胺，尤其是口服环磷酰胺对重症 RPC 有极大的意义。

4，新疗法

法国 RPC 多中心研究小组报告了最丰富的生物制剂治疗经验。根据他们的经验，托珠单抗、TNF 抑制剂 (尤其是阿达木单抗或英夫利西单抗)、利妥昔单抗治疗的临床应答率最高 (60%-71%)。阿巴西普和阿那白滞素的应答率各为 50%。

伴骨髓增生异常综合征的 RPC 往往对生物制剂的临床应答率较低。

然而，因为缺乏高质量的随机对照研究数据，上述治疗措施仍需要更严谨的证据佐证。

本文首发：风湿时间

作者：聂顺利