疼痛通路新发现--蓝斑参与疼痛抑郁共病的新机制

作者:纪晓晓 | 审核:邓小玉 | 编辑：一平

疼痛和抑郁是发病率高且危害性大的两种疾病，共病率可从18%上升到85%。疼痛是抑郁症的主要危险因素之一，抑郁症也可加重慢性疼痛并阻碍其有效治疗，但两者相互作用的机制尚不清楚。

脑桥去甲肾上腺素能蓝斑（locus coeruleus，LC）被认为是参与慢性疼痛下抑郁引起相关神经可塑性改变的脑区之一。研究人员认为这一可塑性主要涉及恢复性镇痛和伤害性感受之间的平衡状态，这一平衡状态决定疼痛缓解或发展成为慢性，伴发焦虑抑郁症状。

过去研究认为，蓝斑核团对全身麻醉状态有重要的调节作用。临床上常用的静脉麻醉药丙泊酚和依托咪酯可通过抑制蓝斑去甲肾上腺素能神经元突触前兴奋性的输入及其本身的兴奋性，从而影响麻醉的诱导和苏醒过程。

而去甲肾上腺素这一神经递质则被认为参与机体的内源性抗伤害作用，且蓝斑对急性疼痛的下行抑制已经得到了很好的证实。

今年九月刊登在《Brain》杂志上的最新研究揭示了疼痛新通路，来自西班牙Cádiz大学的研究人员通过化学遗传学、神经示踪、以及行为学方法发现了在慢性疼痛和抑郁共病中，特定蓝斑通路的不对称激活促进早期恢复性镇痛和晚期抑郁样行为。

内容：兴奋蓝斑去甲肾上腺素能神经元可产生镇痛效果

研究人员采用了一种神经性疼痛（慢性压迫性神经损伤）大鼠模型，通过丙酮实验评估感觉超敏反应，结果表明手术侧神经损伤后立即出现疼痛超敏反应，痛敏随着时间的推移保持不变（ST短期、MT中期、LT长期），且疼痛在持续了4-5周后会诱导出抑郁样行为（如图1）。

图1  神经性疼痛发展的感觉和情感特征

为了进一步评估这种时间依赖性的疼痛抑郁共病现象，研究人员采用化学遗传学方法特异性的抑制蓝斑的去甲肾上腺素能神经元，发现阻断同侧的LC神经元活性只显著增加CCI-ST动物同侧后爪的超敏反应，但当阻断对侧LC神经元活性时不影响任何时间点的痛敏反应（如图2）。

图2  抑制LC神经元对神经损伤后伤害性行为的影响

特异性激活LC神经元则产生相反的镇痛作用，显著降低了同侧CCI三个时间段大鼠的超敏反应(如图3)。

图3 激活LC神经元对神经损伤后伤害性行为的影响

进一步实验发现，当CCI模型大鼠长期处于疼痛状态（LT）时，会诱发抑郁样行为，表现为强迫游泳（FST）中不动时间和攀爬行为显著增加，而化学遗传学阻断同侧和对侧的LC神经元活性则可逆转抑郁样效应（如图4）。

图4  抑制LC神经元对长期神经病变后抑郁样行为的影响

令人惊奇的是，激活双侧LC神经元并不能继续加重长时间疼痛诱导的抑郁样行为，但可诱发假手术组（sham）大鼠显著的抑郁样行为（如图5）。

图5  激活LC神经元对长期神经病变后抑郁样行为的影响

上述结果发现激活LC神经元可显著改善短期的同侧肢体的疼痛症状，但会诱发抑郁样行为的发生；抑制LC神经元可改善长期疼痛大鼠的抑郁样症状，但加重短期疼痛的症状。

蓝斑肾上腺素能神经元投射到不同下游脑区分别支配疼痛和情绪

为了进一步研究调节疼痛抑郁的特定传入通路，将示踪染料FG注射到一侧脊髓背角，在双侧的LC可看到逆向投射的神经元，这些神经元主要分布在中央LC的腹侧（如图6）。说明LC中的肾上腺素能神经元可投射到脊髓SC的两侧。

图6 LC投射到脊髓的示踪图示

采用化学遗传学的方法特异性阻断LC→SC通路，出现与单独阻断LC神经元相同的结果，增强了短期CCI大鼠同侧后爪的机械痛超敏反应(如图7)。

图7  抑制LC→SC通路对神经损伤后伤害性行为时间进程的影响

相同的，激活该通路可降低短期CCI大鼠对外周刺激诱发的超敏反应。说明这条通路介导了LC肾上腺素能神经元参与短期镇痛的传输通路（如图8）。

图8  激活LC→SC通路对神经损伤后伤害性行为时间进程的影响

同时发现，在同侧前扣带回（rACC）内给与示踪染料FG后，对侧LC中可发现大量逆向投射而来的神经元，说明LC→rACC投射是偏侧化的，这些神经元主要位于中央LC（如图9）。

图9  LC投射到rACC的示踪图示

采用化学遗传学方法阻断双侧LC→rACC通路不影响CCI大鼠各时期的疼痛阈值变化，然而，在长期CCI大鼠中观察到抑郁样行为被部分逆转（如图10）。说明该通路介导了LC肾上腺素能神经元参与长期慢性疼痛下抑郁的改善作用。

图10  长期神经病变后，抑制LC-rACC通路对抑郁样行为的影响

研究意义

研究人员证明了当从急性疼痛发展到慢性疼痛时，去甲肾上腺素蓝斑系统中存在时间依赖的神经可塑性变化，这些变化与疼痛引起的行为绝望有关。

通过多种研究手段，证明了LC以及LC→SC的早期偏侧激活减少了疼痛症状。而随后的双侧激活LC以及LC→ACC，导致神经损伤动物的行为绝望。

这些结果表明了疼痛诱导中枢神经可塑性的变化，通过增强特定的通路加强中枢核团之间的交流，同时使其他核团和通路沉默，从而在短期控制疼痛症状，但随着时间的推移，这种恢复性LC镇痛失效，导致抑郁样行为。

该研究特别突出了LC核团参与镇痛和致抑郁行为的时间推移演变过程，明确了LC核团参与不同神经病理性过程所涉及的下游回路，为治疗急慢性疼痛以及疼痛抑郁共病提供了重要思路。

参考文献: Llorca-Torralba M, Camarena-Delgado C. Pain and depression comorbidity causes asymmetric plasticity in the locus coeruleus neurons. Brain. 2021 Aug 9:awab239.

转 载 声 明

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