阿尔兹海默症（AD）最新研究进展（2021年10月）

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）是一种起病隐匿的渐进性发展的神经系统退行性疾病。病因迄今未明。还没有治愈的方法，确诊后的平均生存期为10年。据估计，我国现有1000多万老年性痴呆患者，数量居全球之首，占全球总患者的1/4，而且每年平均有30万新发病例。

正因为此，AD已成为大脑研究的焦点。越来越明显的是，科学家们还需开展更多的研究，这是因为到2050年，全球AD患者人数预计从如今的0.44亿增加到1.355亿。日益增加的AD全球负担将会导致重大的经济和社会成本，而且全世界的政府---如英国、美国和澳大利亚---已投入大量研究资金以便努力抵抗这种疾病。本篇，我们将近期关于AD的最新研究进展进行了梳理，欢迎大家点评，“泽平科技”公众号发送“xx最新进展”可了解更多领域进展信息。

【1】Nat Aging：主要的阿尔兹海默病风险基因APOE4或与老年人群更好的视觉工作记忆密切相关！

2021年10月14日 讯 /生物谷BIOON/ --尽管APOE ε4携带者患阿尔兹海默病的风险远远高于非携带者，但有争议的证据显示，APOE ε4或许会赋予携带者一些优势，这或许就能解释这一基因的生存特性，即拮抗基因多效性（antagonistic pleiotropy），近日，一篇发表在国际杂志Nature Aging上题为“Dissociable effects of APOE ε4 and β-amyloid pathology on visual working memory”的研究报告中，来自伦敦大学学院等机构的科学家们通过研究发现，一种众所周知能增加机体患阿尔兹海默病风险的基因APOE4或与老年人更好的视觉工作记忆之间存在一定关联。

研究设计，数据采集流程图和缺失数据的原因。

图片来源：Lu, K., et al. Nat Aging (2021).doi：10.1038/s43587-021-00117-4

本文研究提供了APOE4基因携带者具有优越的视觉工作记忆的相关证据，揭示了这种基因型的一些益处或许在老年人机体中能体现出来，甚至在阿尔兹海默病患者的临床前阶段也是如此。

原始出处：

Lu, K., Nicholas, J.M., Pertzov, Y. et al. Dissociable effects of APOE ε4 and β-amyloid pathology on visual working memory. Nat Aging (2021).doi：10.1038/s43587-021-00117-4

【2】Critical Reviews in Food Science and Nutrition：发表阿尔兹海默症综述论文

2021-10-08报道，近日，广东省科学院微生物研究所吴清平院士团队与客座研究员丁郁研究员团队在《食品科学与营养学评论》(Critical Reviews in Food Science and Nutrition)发表综述《全植物食品及其大分子：调节阿尔兹海默症中神经炎症的新策略》(Whole-plant foods and their macromolecules： Untapped approaches to modulate neuroinflammation in Alzheimer’s disease)，第一作者黄锐硕士研究生，共同第一作者朱振军博士。

该综述中指出，持续的神经炎症能引发阿尔茨海默症并加速其发展。丁郁研究员介绍，激活的小胶质细胞中的神经炎症主要受LXA4-NF-κB和MAPK信号通路的调节。全植物食品和功能性大分子包括多糖、多酚和多肽对神经炎症有显着的改善作用，如蘑菇、浆果、姜黄和大蒜等，可以通过调节LAX4-NF-κB或/和MAPK两条信号通路来抑制神经炎症，进而改善认知障碍，其活性可能来源于多糖、多酚和多肽三种活性大分子。但在全植物食品中不同成分之间的相互作用可能会产生协同效果来调节神经炎症。因此，发掘具有抗神经炎症的天然活性产物能有效预防和缓解阿尔兹海默症，将有助于改善老龄人口健康问题。

【3】EbioMedicine：癌症化疗药物阿西替尼或能有效逆转阿尔兹海默病的病理学表现！

2021年10月8日报道，近日，一篇发表在国际杂志EbioMedicine上题为“Reversing pathology in a preclinical model of Alzheimer's disease by hacking cerebrovascular neoangiogenesis with advanced cancer therapeutics”的研究报告中，来自英属哥伦比亚大学等机构的科学家们通过研究发现，一种常用于治疗癌症的药物或能帮助恢复表现为阿尔兹海默病症状的小鼠机体的记忆和认知功能。

在小鼠血浆和脑组织中对阿西替尼的浓度进行测定。

图片来源：Chaahat S.B. Singh，et al. EBioMedicine (2021). DOI: 10.1016/j.ebiom.2021.103503

本文研究结果表明，利用抗癌药物阿西替尼来靶向作用阿尔兹海默病患者机体中的促血管生成通路，或能明显减少机体脑血管的新血管形成，并能恢复血脑屏障的完整性，帮助解决紧密连接的发病机制，从而减少斑块中Aβ的堆积，进而有效恢复阿尔兹海默病临床前小鼠模型的大脑记忆和认知功能表现。

原文：

Chaahat S.B. Singh，Kyung Bok Choi，Lonna Munro, et al. Reversing pathology in a preclinical model of Alzheimer's disease by hacking cerebrovascular neoangiogenesis with advanced cancer therapeutics, EBioMedicine (2021). DOI: 10.1016/j.ebiom.2021.103503

【4】Commun Biol：科学家深入揭示了糖尿病和阿尔兹海默病之间的神秘关联！

2021年9月30日报道，近日，一篇发表在国际杂志Communications Biology上题为“Altered theta rhythm and hippocampal-cortical interactions underlie working memory deficits in a hyperglycemia risk factor model of Alzheimer’s disease”的研究报告中，来自内华达大学等机构的科学家们通过研究揭示了2型糖尿病和阿尔兹海默病之间的神秘关联。研究人员发现，慢性高血糖会损伤机体的工作记忆表现，并会改变工作记忆网络的基本机制。

代谢和行为数据。图片来源：Wirt, R.A., et al. Commun Biol 4, 1036 (2021). doi：10.1038/s42003-021-02558-4

这一最新研究结果不仅提供了关于高血糖症模型大脑活动的最新信息，还提供了一项额外的措施便于后期研究人员继续深入研究；下一步研究人员将会结合生化标志物和电生理学数据来测试负责的具体机制和潜在的治疗性手段；综上，本文研究结果表明，与此前的研究结果一致，他们发现了动物机体中海马和大脑皮层中磷酸化tau蛋白水平的增加，这或许是观察到的振荡和大脑认知变化发生的原因。

原文：

Wirt, R.A., Crew, L.A., Ortiz, A.A. et al. Altered theta rhythm and hippocampal-cortical interactions underlie working memory deficits in a hyperglycemia risk factor model of Alzheimer’s disease. Commun Biol 4, 1036 (2021). doi：10.1038/s42003-021-02558-4

【5】换个思路治疗阿尔茨海默症？Science子刊封面论文揭示新策略——靶向APOE自聚集

 2021-10-12报道，近期，来自美国梅奥诊所的研究小组在Science Translational Medicine杂志上发表封面论文，阐明了基因突变如何保护大脑免受神经退行性疾病的影响。具体来说，他们发现APOE3基因的突变——APOE3-V236E（也称为APOE3-Jac）增加了对神经细胞功能至关重要的脂肪分子的形成，并可能减少大脑中蛋白质团块的毒性聚集。这些发现为AD和其他形式的痴呆症的发病机制提供了重要的见解，并可以指导制定治疗某些患者的有效策略。

总的来说，该研究表明APOE3上的V236E突变体和APOE其他突变，有可能通过减少APOE自聚集减少淀粉样斑块和神经元毒性。梅奥诊所的研究人员表示，靶向APOE自聚集的药物有潜力复制这种对抗AD的作用。

【6】科学家发现脑组织炎症是导致阿尔茨海默病的关键因素

2021-10-09报道，近日，发表在《Nature Medicine》上的一项题为“Microglial activation and tau propagate jointly across Braak stages”的研究中，来自匹兹堡大学的研究人员发现神经炎症-或称小胶质细胞的激活参与了阿尔兹海默病中tau蛋白缠结在新皮质中的扩散，进而导致阿尔兹海默病患者认知功能障碍的发生。

“许多老年人的大脑中有淀粉样斑块，但从未发展为阿尔茨海默病”，文章的作者Pascoal说，“我们知道淀粉样蛋白的积累本身并不足以导致痴呆——我们的结果表明，正是神经炎症和淀粉样蛋白病理之间的相互作用释放了tau 蛋白的传播，并最终导致广泛的脑损伤和认知障碍”。

原文：Microglial activation and tau propagate jointly across Braak stages

【7】Front Aging Neurosci：罗勒中的天然化合物葑醇减少阿尔茨海默病中的神经毒性

2021-10-09报道，在一项新的临床前研究中，来自美国南佛罗里达大学和威克森林大学医学院等研究机构的研究人员指出作为一种在包括罗勒（basil）在内的一些植物中含量丰富的天然化合物，葑醇（fenchol）可以帮助保护大脑免受阿尔茨海默病病理的影响。他们发现了一种与肠道微生物组有关的感应机制，解释了葑醇如何减少阿尔茨海默病大脑中的神经毒性。相关研究结果于2021年10月5日在线发表在Frontiers in Aging Neuroscience期刊上，论文标题为“Activation of Microbiota Sensing – Free Fatty Acid Receptor 2 Signaling Ameliorates Amyloid-β Induced Neurotoxicity by Modulating Proteolysis-Senescence Axis”。

葑醇与FFAR2活性位点结合，它的神经保护作用依赖于FFAR2信号通路，图片来自Frontiers in Aging Neuroscience, 2021, doi:10.3389/fnagi.2021.735933。

在探索葑醇作为治疗或预防阿尔茨海默病的可能方法时，Yadav团队将寻求几个问题的答案。Yadav博士说，其中的一个关键问题是罗勒中葑醇本身的生物活性（效果）会比通过药片给送该化合物更多或更少。“我们还想知道罗勒或葑醇的有效剂量是否是让这种化合物更快进入大脑的方式。”

原文：Atefeh Razazan et al. Activation of Microbiota Sensing – Free Fatty Acid Receptor 2 Signaling Ameliorates Amyloid-β Induced Neurotoxicity by Modulating Proteolysis-Senescence Axis. Frontiers in Aging Neuroscience, 2021, doi:10.3389/fnagi.2021.735933.