《人体首剂最大安全起始剂量的估算》你看懂了吗？

《人体首剂最大安全起始剂量的估算》你看懂了吗？

FDA 2005年发布了指导原则Guidance for Industry Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers，用于计算人体首次临床试验允许的最大安全起始剂量（MRSD），可以找到其译文《人体首剂最大安全起始剂量的估算》。译文中并未对附录的内容进行翻译，这也使得我们对这篇指导原则看不通透。现提供个人对附录的翻译，并提供以下4点解释，以求帮助大家看懂这个指导原则。

1.        什么是“将剂量标准化为体表面积”？

在译文第5页即第V部分“第2步人体等效剂量的计算”中“A根据体表面积换算”提到“将剂量标准化为体表面积”，即提供单位面积的给药剂量，也就是mg/m2剂量。文中“将剂量标准化为W^0.75而不是W^0.67（固有的体表面积标准化系数）”这句话依然是指将剂量标准化为体表面积，说白了就是，体表面积=W^0.67。Wa^2/3/Wh^2/3代表了动物体表面积和人体表面积的比值，也就是原英文中反复提到的BSA-CF（body surface area conversion factor，体表面积换算系数），关于这个词，我们可以看英文版指导原则第15页的词语解释，BSA-CF为受试动物与人平均体表面积的比值。

2.        km是什么？

我们继续看英文版第15页的词语解释km：把mg/kg剂量换算为mg/m²剂量的系数。在附录D的例1中提到，km是一个有量纲的值，其单位是kg/m²，其数值上等于体重除以体表面积，我们不妨将其理解为单位体重所代表的体表面积。附录D例2给出了km的具体用法。也就是指导原则表1第1列的值该怎么用。根据附录D例1的公式，Kg/m²×mg/kg=mg/m²，我们可以把它理解为单位面积的给药剂量，也就是“将剂量标准化到体表面积”。标准化到体表面积后，动物1平方米的给药量也就是人1平方米的给药量。附录D例2给出了km的用法，即人km×人给药剂量=动物km×动物给药剂量，这是人体等效剂量的第一种算法。

3.        （Wh/Wa）^1/3是什么？

文中反复提到HED=动物剂量mg/kg×(Wh/Wa)^1/3。这个公式的推算过程见附录C，根据异速生长理论推算出来的。根据km值的计算公式km=体重/体表面积，而体表面积=W^2/3，km(动物)=Wa/Wa^2/3=Wa^1/3，km(人)=Wh/Wh^2/3=Wh^1/3，km人/km动物=Wh^1/3÷Wa^1/3=(Wh/Wa)^1/3，（Wh/Wa）^1/3代表的是人与动物km的比值。由于在公式中HED=动物剂量mg/kg×(Wh/Wa)^1/3，不难理解(Wh/Wa)^1/3为什么会成为指导原则原文中提到的conversion factor。根据附录C推算出的公式HED=动物剂量mg/kg×(Wh/Wa)^1/3，也就是说HED=动物剂量mg/kg×km人/km动物。这也就是表1第3和4列的应用基础。其具体的例子见附录D例3，也就是人体等效剂量的第二种算法。

4.        在什么体重范围内，可以使用换算系数(Wh/Wa)^1/3？

对于指导原则表1注释给出的“未列出的种属，或体重超出标准范围的种属”，可以用HED=动物剂量mg/kg×(Wh/Wa)^1/3计算人体等效剂量。那么该如何理解超出标准范围？我们来看附录B，在表4中，人体重按50-80 kg算，计算在第2列动物体重范围（该范围涵盖了常用的体重范围）内(Wh/Wa)^1/3的极值，结果见C列和D列，极值与标准值的差值见F列，而G列给出的人为60 kg时，(Wh/Wa)^1/3与标准值的差值在20%内，即人体重为60 kg时，几乎可以忽略动物体重，而直接采用标准值进行计算。在表5中，对于大鼠，分别给出了(Wh/Wa)^1/3与标准值差10%和20%时大鼠和人的体重范围，可供查找。其实，不管是否超出标准范围，HED=动物剂量mg/kg×(Wh/Wa)^1/3永远是万能公式。

以上内容由金亚超整理，详细附录翻译内容。