Wilson’s百年风云|青霉胺临床之警惕性提示：肝豆状核变性驱铜治疗的

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1956年Walshe率先采用青霉胺治疗2例WD患者，并证实该药有增高尿排铜作用，青霉胺也是首个获得美国食品药品管理局(FDA)批准的治疗WD的口服驱铜药。此后多项临床研究证明，青霉胺具有强力的尿排铜作用，可产生持久的铜负平衡。因此，1956年之后的20余年内，该药广泛用于WD的临床内科治疗。

国内大多数神经病学教科书和参考书仍一致推荐青霉胺作为各型WD的首选药物。

然而50余年的临床实践显示，接受青霉胺治疗的WD患者25％～30％可出现各种不良反应，包括皮疹、发热等急性过敏反应；骨髓抑制、蛋白尿等亚急性毒性反应；以及可能影响胶原和免疫系统的慢性中毒反应，如皮肤皱纹、腹部疤痕形成、穿通性匍形性弹性组织变性等皮肤损害，肺出血．肾炎综合征(Goodpasture’syndrome)、系统性红斑狼疮及重症肌无力等较严重的免疫系统疾病，并可因此出现停药、减量或需加用糖皮质激素等。

笔者等针对接受口服青霉胺治疗的128例WD患者的观察发现，45例(35％)于用药后数小时至66天内发生食欲不振、呕吐、发热、药疹、周围血白细胞或(和)血小板减少以及蛋白尿等不良反应。

更令人担忧的是，神经型WD患者使用青霉胺进行初始治疗，约20％～50％的患者早期(多数为4周内)即发生脑症状恶化，其中约25％的患者虽经积极治疗，但已恶化的神经症状仍不能恢复到治疗前水平，不少患者因此造成严重影响生活的致残。

这种治疗后的恶化现象可能由于青霉胺的螯合机制，将肝脏内储积的大量铜转移至血液，使血中游离铜水平升高，导致铜毒性增高；部分游离铜转移至脑内，使脑内铜积蓄增多，引起脑症状的恶化。

Walshe等应用青霉胺治疗一组神经型WD患者，当出现青霉胺毒性反应后，便更换曲恩汀、锌制剂或二巯基丙醇继续治疗，该组137例WD患者中有57例(4l％)症状获得缓解，36例(26％)遗留轻微神经缺失症状，24例(18％)遗留严重致残，20例(15％)死亡。其中30例(22％)在治疗初期阶段神经症状即加重，该30例中有10例最终致残。

虽然治疗前并未发现任何预示患者脑部症状可能在初始治疗后恶化乃至死亡的迹象，但是这些初始治疗后恶化甚至死亡的病例，以严重肌张力障碍表现型居多。Merle等报道，长期随访163例接受青霉胺治疗的、ⅣD患者，有70．3％的患者出现青霉胺不良反应，3l％为严重不良反应，其中58例神经型、ⅣD的预后显示，54％改善，22％无变化，24％症状恶化，部分患者恶化症状始终未得到改善。

因此，近年来绝大多数欧美神经科临床医师并不推荐青霉胺作为神经型.患者的初始治疗。



化学上的青霉胺

青霉胺是青霉素的代谢产物，白色细晶粉末。熔点198.5℃。易溶于水，微溶于乙醇，不溶于乙醚或氯仿。有特殊臭味，味苦。可通过水解青霉素制备。临床上主治风湿性关节炎、慢性活动性肝炎、硬皮病、口眼干燥、关节炎综合征等自 身免疫性疾病，可见有明显的疗效。

英文名称：D-penicillamine

中文名称：青霉胺

中文别名：3,3-二甲基-D(-)-半胱胺酸;尼西胺;D-(-)-青霉胺;β-巯基缬氨酸;D-青霉胺;二甲基半胱胺酸;

临床使用建议

近年来绝大多数欧美神经科临床医生并不推荐PCA作为神型WD患者尤其是肌张力障碍型的初始治疗。

由于PCA疗效肯定、药源充足，价格低廉，使用方便，目前国内大多数神经病学教科书和参考书仍一致推荐青霉胺作为各型WD的首选药物，应予警惕！

因此，作者建议对脑型症状尤其是肌张力障碍型的患者，尽量避免使用青霉胺作为初始治疗！

——杨任民医学学术文献《肝豆状核变性驱铜治疗的再认识》（2010）、《肝豆状核变性》（人民卫生出版社2015）