...EGFR突变阳性NSCLC那些不得不说的事（转载）

“2020 HOW WE TREAT”之EGFR突变阳性NSCLC那些不得不说的事

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新型冠状病毒肺炎疫情下，线上学术活动不停歇。2020年4月25日，本年度备受瞩目的“2020 HOW WE TREAT”系列学术会议之“2020 HOW WE TREAT NSCLC”大型网络云会议暨2020年中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌专家委员会学术年会在良医汇网络平台重磅召开！会议期间，【肿瘤资讯】有幸采访到中国医学科学院肿瘤医院的王志杰教授和广州医科大学附属第一医院的梁文华教授，共同探讨表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阳性非小细胞肺癌（NSCLC）临床诊疗热点问题。

    王志杰教授：EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）为EGFR敏感突变晚期NSCLC患者带来了巨大的生存获益，近10余年来，该领域研究不断向前发展。在最近2年，有两项非常重要的临床研究——ARCHER 1050研究和FLAURA研究，分别奠定了第二代EGFR TKI达可替尼和第三代药物奥希替尼在EGFR敏感突变晚期NSCLC中的一线治疗地位。

Ⅲ期ARCHER  1050研究在主要终点无进展生存期（PFS）上取得阳性结果，达可替尼组的中位PFS达到14.7个月，显著优于吉非替尼组的9.2个月（HR=0.59，P＜0.0001）。但值得关注的是，研究中达可替尼组超过60%的患者在治疗过程中降低治疗剂量，剂量降低后是否会影响疗效呢？前期公布的数据显示剂量降低后似乎并不影响总生存期（OS）的获益。2020年3月，《cancer science》公布了ARCHER 1050研究日本亚组的分析结果，显示剂量降低人群的PFS与整体人群相似，同时日本亚组人群的中位PFS优于整体人群数据，达到18.2个月。在2019年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO Asia）上，ARCHER 1050研究更新的数据显示（数据截止日期2019年5月13日），两组的OS曲线明显分析分开，尤其是在曲线的后半段，提示达可替尼在OS方面相比吉非替尼具有一定的优势。但遗憾的是，由于ARCHER 1050研究在统计学上设置了固定次序检验策略，因而导致OS无统计学意义。因此虽然亚组分析和回顾性分析中观察到达可替尼剂量降低并没有降低疗效，OS上也相比第一代EGFR TKI更具优势，但可能仍然需要更多前瞻性数据去验证。

FLAURA研究结果奠定了第三代EGFR TKI奥希替尼作为EGFR敏感突变晚期NSCLC的一线治疗标准地位。研究结果显示，奥希替尼组的中位PFS显著优于吉非替尼组（中位PFS：18.9 vs 10.2个月，HR=0.46，P＜0.001），并在所有亚组中均具有PFS的优势。同时在整体人群中，奥希替尼带来了OS的改善（中位OS：38.6 vs 31.8个月，HR=0.80，P=0.046）。但值得注意的是，奥希替尼在亚裔人群和EGFR 21外显子L858R突变（L858R）人群中的OS获益并不显著，因而引发大家的关注。

现有的结果显示，达可替尼和奥希替尼在OS方面都有一定优势，这两个药物在一线治疗中获得成功，再次引发了临床医生对于EGFR TKI“三代同堂”下，如何进行排兵布阵的思考，包括“1+3”、“2+3”、“3+X”等治疗模式，其实目前并没有特别明确的答案。在临床实践中，我们首先要衡量疗效，如是否有PFS和OS的获益；其次还要考虑总体获益人群的比例；最后还要考虑药物的安全性，以及经济负担。

第二方面，无论第一代、第二代、第三代EGFR TKI，似乎对L858R人群的疗效均不如EGFR 19外显子缺失突变（19Del）人群，因此引发出大家对于EGFR基因不同分子亚型如何进行精细化管理和治疗的思考。对于L858R人群，目前的数据显示，在EGFR TKI基础上联合抗血管生成治疗对疗效的改善比较明显，似乎是很有前景的一种治疗方式。但是目前缺少第三代EGFR TKI联合治疗的数据，我们期待这样的研究数据的公布，为临床带来更好的治疗选择。

第三方面，EGFR TKI联合治疗有可能让一部分患者取得更好的获益，但我们需要思考的是如何选择联合治疗方式，是EGFR TKI联合化疗，还是联合抗血管生成治疗。我个人认为在这之中依然需要衡量疗效及安全性，如EGFR TKI联合化疗虽然在一些研究中显示了OS的延长，但数据应用范围存在一定的局限性，因此在解读临床研究数据时需谨慎。此外，EGFR TKI联合化疗时还需要考量PFS2以及安全性的平衡。最后，我们还需要关注EGFR TKI联合治疗是否会影响T790M突变的发生，因为这可能直接影响到后续的治疗选择，我们希望联合治疗的同时并不会降低T790M突变的发生几率。在此方面，目前需要更进一步的研究数据去观察EGFR TKI联合治疗对于T790M突变发生率的影响。

除以上思考之外，其它的思考还包括EGFR少见突变的治疗，如20外显子插入突变，TAK-788等药物正在研究中，期待着更多更大样本量的研究能够明确如何对这部分患者进行治疗。此外，对于EGFR敏感突变患者，无论采用哪种治疗模式，耐药后的治疗策略如何选择？是否适合免疫治疗？免疫治疗应该怎样使用？这些都是值得思考的，也是需要更多研究数据来回答的问题。

                                          视频  EGFR TKIs治疗19Del和L858R人群存在疗效差异背后可能的原因

    梁文华教授：EGFR基因19del和L858R两种突变类型均属于EGFR敏感突变，对EGFR TKI治疗有效。最早Lux-Lung3和Lux-Lung6两个研究的合并分析发现，在阿法替尼（第二代EGFR-TKI）治疗的人群中，19Del人群接受阿法替尼对比化疗的获益非常大，但L858R人群，阿法替尼对比化疗的优势没有这么明显。对于此现象，我们非常关注，并进行了进一步的研究，针对第一代EGFR TKI，包括吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼的分析中，都发现了相似的现象，这就证明19Del和L858R对EGFR TKI存在一定的疗效差异，是两种不同的突变类型，具有不同的生物学特性，需要区别对待。我们希望继续探索这两种突变类型存在疗效差异的原因，并开展了一系列的研究。

最开始的时候，大家都比较明确T790M突变是第一代和第二代EGFR TKI主要的耐药原因。因此，我们进一步分析，在原发耐药的患者中，观察T790M突变的发生情况。研究发现，在这两种突变中，患者基线时T790M突变比例存在一定的差异：在19Del人群中，原发T790M突变的比例是14%，L858R人群中比例为22%。虽然原发T790M突变比例存在一定差异，但这种差异不足以完全解释19Del和L858R人群的疗效差异。

后续中国医学科学院肿瘤医院王洁教授、王志杰教授团队，中山大学附属肿瘤医院张力教授团队均进行了一些研究，提示如果EGFR突变患者存在共突变，即同时合并其它通路的基因突变，会大大影响EGFR TKI的疗效，携带共突变的患者，原发耐药的比例明显更高，例如携带共存突变患者，接受EGFR TKI治疗的中位PFS只有6个月，而没有共突变的患者，中位PFS可以达到18个月，差异非常明显。

那么19Del和L858R人群间的疗效差异是否源于共突变呢？在2018年的世界肺癌大会上，我们进行了口头汇报，展示了250例19Del和279例L858R患者的共突变基因突变谱。研究结果显示，存在任何类型共存突变的总比例在19Del和L858R两类人群中没有明显的差异，分别为65%和64%。这提示如果广泛的谈共存突变在19Del和L858R人群中的比例，可能没办法完全解释二者之间疗效上面的差异。

进一步的分析发现，虽然19Del和L858R人群总的共突变比例相似，但共存突变类型不同，这种差异对其接受EGFR TKI治疗的疗效可能有一定影响，但由于样本量有限，暂时没办法准确回答。另外我们也发现了一个有趣的现象，未携带任何共存突变的19Del和L858R患者，接受EGFR TKI治疗，19Del患者的客观缓解率（ORR）也明显更高。这便提示，其实应该有很多独立于共突变之外的疗效影响机制。这与我们的预想是比较吻合的，即共突变本身是耐药的机制，而19Del和L858R的差异可能更多的来源于这两种突变类型本身的生物学特性。这种生物学特性其实也反映在我们慢慢熟知的免疫治疗疗效差异中。总体而言，我们观察到19Del患者接受免疫治疗的疗效不如L858R患者，究其原因，和肿瘤的特性以及免疫微环境有关，如L858R患者的肿瘤突变负荷（TMB）比19Del患者更高，这些机制也可能影响EGFR TKI治疗的疗效。

另外一方面，L858R和19Del之间的疗效差异，会不会与药物的结合能力、突变类型的构象，还有下游激活通路受到EGFR TKI影响的不一致所带来的差异相关呢？今年《Clinical Cancer Research》杂志发表了由首都医科大学附属北京胸科医院张树才教授牵头进行的Ⅱ期INCREASE研究结果，数据显示，在埃克替尼双倍剂量下，L858R患者的ORR和PFS，与19Del患者一样。这就提示我们，要克服L858R和19Del之间内在疗效上的差异，可能需要通过增加对EGFR通路的抑制来实现。另外，2019年广东省人民医院周清教授报告的厄洛替尼联合贝伐珠单抗的ARTEMIS研究（CTONG1509），发现L858R亚组的PFS获益比19Del患者要大，这可能是因为抗血管生成药物增加了肿瘤内EGFR TKI的浓度。那么这样会不会也等于是一个加量的效应，从而使L858R人群的疗效得到改善呢？上述是目前我们能够掌握的一些证据，而未来更为深入地去研究19Del和L858R之间背后的差异，从而开发出更具针对性的疗法是可以期待的。

                                                  视频  EGFR突变阳性NSCLC未来治疗策略的发展变化

EGFR突变阳性晚期NSCLC

   王志杰教授：EGFR敏感突变晚期NSCLC的治疗代表了NSCLC从基于病理分型的治疗到基于分子分型治疗的变化，通过基因检测和人群筛选，使得靶向治疗从粗放到相对精准，从单基因检测到多基因检测，从单一层面进化到多层面的检测分析和指导治疗。但前，第一代、第二代、第三代EGFR TKI均可以作为一线治疗选择，但随着更多数据的公布，我们发现EGFR TKI单药并不能满足临床治疗的需求，满足更精准治疗的需求，如上述所提到的L858R人群的治疗便是很好的例证。因此19Del和L858R人群可能需要区别对待，19Del人群也许采用EGFR TKI单药便足够，但L858R人群可能更需要联合治疗，无论是EGFR TKI联合抗血管生成治疗（A+T），还是EGFR TKI联合化疗。

另一方面，还有部分患者在起始治疗时PFS就非常短，倾向于原发耐药，约10%左右，PFS＜6个月者可能约30%。这部分患者需要更精细化的分层，如单纯EGFR敏感突变，敏感突变合并抑癌基因突变，敏感突变合并其他驱动基因阳性突变，后面两部分的患者需要联合治疗，而如何联合，需要更多考量，这其中还涉及到如何定义抑癌基因、驱动基因等。

未来精细化分层后，我个人认为免疫治疗应该还会有用武之地，正如IMpower150研究的四药联合治疗，给EGFR突变患者带来了一定的疗效，中位PFS达到9个月，这就又提出全程化管理的问题，因为对于突变患者耐药后，免疫治疗单药疗法的疗效并不好，联合治疗是发展方向，我个人认为更有前景的是抗血管生成治疗和免疫治疗的联合，也就是说IMpower150模式还是有很好的应用前景。

另外，在没有出现可以有效克服第三代EGFR TKI耐药的药物之前，先选择第一代、第二代EGFR TKI，还是“3+X”模式，主要取决于是否出现T790M突变，如果出现T790M突变，“2+3”模式优选，如果不出现T790M突变，“3+X”应该是优选，当然在此基础上进一步的联合治疗可能会进一步优化治疗效果。然而T790M突变往往后知后觉，因此我们希望未来如果能够在基线时就能够判断T790M突变是否会出现，将带来更好的精细化分层管理。

总之，对于EGFR突变阳性晚期NSCLC的治疗，在分子分型基础上，需要更加精细化，这样才能为患者提供更加精细化的治疗策略，带来更好的生存获益。

EGFR突变阳性早期NSCLC

    梁文华教授：EGFR TKI在EGFR突变阳性晚期NSCLC中的地位已经毫无疑问，在EGFR突变阳性早期患者中，EGFR TKI能够起到怎样的效果，也是大家非常关心的问题。EGFR TKI在早期患者中的应用分成两个部分——术后辅助治疗和术前新辅助治疗。

在术后辅助治疗方面，ADJUVANT研究结果公布之后，大大地挑战了术后辅助化疗的地位，在EGFR突变阳性尤其ⅢA期N2患者中，EGFR TKI能够显著延长患者的无病生存期（中位DFS：28.7 vs 18.0个月，HR=0.60，P=0.0054）。2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，广东省人民医院吴一龙教授将公布ADJUVANT研究OS结果，如果取得OS阳性结果，EGFR TKI作为辅助治疗的作用可以得到进一步的证实。但OS是否能够取得阳性结果还是未知数，因为术后患者的管理是非常漫长的过程，受到多个因素的影响，尤其在发生复发转移之后，绝大部分化疗组的患者会交叉使用EGFR TKI，受到后续治疗的影响，两组的OS差异可能体现不出来。

另外值得大家思考的是，EGFR TKI单药对比化疗，能够延缓复发转移时间是明确的，但EGFR TKI单药治疗模式是不是最好呢？目前还没有明确的答案。国外的研究多是采用术后辅助化疗之后再接受EGFR TKI治疗。近期第三代EGFR TKI奥希替尼作为辅助治疗的ADAURA研究取得阳性结果，在结束标准的4～6个周期辅助化疗之后，对比安慰剂，奥希替尼能够显著延长DFS。ADAURA研究的治疗模式的探索，让我们重新思考术后辅助化疗是否能够取消。尤其是2019年吴一龙教授公布了ADJUVANT研究探索性分析结果，发现有一部分病人TKI并没有明显优于化疗，此外合并RB1基因突变的患者，EGFR TKI单药治疗的疗效甚至不如化疗。而在EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的治疗中，越来越多的证据提示晚期一线EGFR TKI联合化疗比EGFR TKI单药，可能会带来OS的延长。在这样的情况下，是否提示化疗在术后辅助治疗中不可或缺，有待研究。同时，我们还需要探索EGFR TKI如何与化疗进行联合，是化疗结束之后开始EGFR TKI治疗，还是一开始就与化疗联合？在早期患者中，EGFR TKI联合化疗的治疗模式，我们还需要更多的研究。

在术后辅助治疗中，除了关心疗效以外，毒性也是我们非常关心的，因为患者的依从性也非常重要。在ADJUVANT研究中，也确实看到一部分患者没有办法坚持服药两年，其中部分患者可能因为毒性停药，也有可能因为患者意愿停药。在术后长期使用EGFR TKI的情况下，毒性管理非常重要。我们去年完成了一项在真实世界中的回顾性研究，（第一次）探索不同EGFR TKI用于术后辅助治疗的长期效应。研究比较了三种第一代的EGFR TKI，包括吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼，在500多例患者中，分析上述3个药物用于术后辅助治疗的DFS以及患者依从性的差异。研究发现，第一代EGFR TKI用于术后辅助治疗的疗效是等同的，该研究的结果原本计划在2020年的欧洲肺癌大会（ELCC）上公布，但因为疫情原因，研究的细节要后续才能公布。

早期NSCLC患者的另一个治疗阶段是新辅助治疗。在EGFR突变阳性NSCLC的新辅助治疗中，我们希望EGFR TKI治疗的ORR能够比化疗更好，能够在短时间内取得疾病缓解，取得明显的降期，从而使手术效果更好。2018年，广东省人民医院钟文昭教授在ESMO年会上公布了CTONG 1103研究结果，比较厄洛替尼和传统含铂双药化疗作为ⅢA期N2 NSCLC新辅助治疗的疗效及安全性。相比化疗，厄洛替尼作为新辅助治疗的ORR确实有提示，但是没有达到统计学差异（ORR：54.15% vs 34.3%，P=0.092）。究其原因，可能与EGFR TKI用药时间有一定关系。研究中厄洛替尼治疗的时间只有42天，从晚期患者治疗的经验来讲，42天的时间可能还没有达到EGFR TKI的最佳疗效，因而使得ORR较预估稍低一点。因此如果我们需要取得EGFR TKI用于术前新辅助治疗的证据，还需要对用药细节做一些调整。

另外在早期肺癌的治疗当中，个人认为还有一个比较少提及的切入点，也是非常有潜力的一块，即EGFR TKI在早期多原发肺癌中的应用。早期多原发肺癌虽然所有病灶都处于早期，但因为病灶较多、较分散，与晚期肺癌类似，大部分没有办法实现同期切除。此外，这些患者很多都伴有EGFR突变，手术没有办法使这类患者获得完全根治，EGFR TKI有必要切入进行补充。在此方面，我们也有一些研究结果，在部分早期多原发肺癌患者中使用EGFR TKI也看到不错的疗效，对控制患者早期病灶的发展具有意义。

                                                                                                                                              责任编辑：Zack
                                                                                                                                              排版编辑：Zack