（转载）同型半胱氨酸与常见神经疾病相关新证据（2011年发表）

同型半胱氨酸与常见神经疾病相关新证据

2011年  医学论坛报 作者：王柠 林毅

 同型半胱氨酸(Hcy)是人体必需氨基酸甲硫氨酸的代谢产物。维生素（Vit）B12和叶酸是Hcy再甲基化途径的重要辅酶，对其代谢发挥调节作用，两者降低是导致高同型半胱氨酸血症(Hhcy)的重要原因之一。Hhcy是心脑血管疾病的独立危险因素，也是痴呆的独立危险因素，还可能增加抑郁及糖尿病周围神经病（DPN）的风险。B族维生素尤其是甲钴胺可有效降低血浆Hcy，最常用方案是联合补充叶酸、VitB12及VitB6。近年来，降低Hcy治疗（HLT）的研究结果进一步充实了B族维生素补充治疗的循证医学证据。

同型半胱氨酸血症与脑卒中      

       Hhcy通过多种机制促进动脉粥样硬化形成。Hhcy与颈动脉内膜中层厚度的增加明显相关，随着血浆Hcy水平升高，心脑血管事件发生率显著上升。大量的流行病学资料均证实，Hhcy是心脑血管疾病的独立危险因素。2002年发表于《美国医学会杂志》（JAMA）的一项荟萃分析提示，Hcy降低25%，脑卒中风险下降19%（表1），而瓦尔德（Wald）的荟萃分析则显示，Hcy每升高5 μmmol/L，脑卒中风险上升59%。

       美国和加拿大从1998年开始在小麦粉中强化添加叶酸（每kg的谷物中添加1.4 mg）。2004年，美国疾病控制中心宣布，补充叶酸在全美全年可减少卒中死亡人数31000例。循证医学证据提示，补充B族维生素降低Hcy可以在一定程度上预防脑卒中。

B族维生素在脑卒中一级预防的循证证据 

       2006年，发表于《新英格兰医学杂志》（N Engl J Med）的HOPE-2研究报告，补充B族维生素（每日补充2.5 mg叶酸，1 mg VitB12，50 mg VitB6）的人群Hcy水平平均降低了2.4 μmmol/L，其降幅是安慰剂组的3倍。B族维生素使发生脑卒中的风险降低25%，但对于卒中的严重程度没有影响；年龄小于69岁、未强化添加叶酸、基线总胆固醇水平或基线Hcy水平较高、未接受抗血小板或降脂治疗等的人群，自治疗的获益更明显。  

       虽然一些随机对照试验和荟萃分析未能证实B族维生素可有效预防脑卒中，但近年来不断有新的证据呈现阳性结果。2007年王（Wang）、2010年李（Lee）的荟萃分析显示，B族维生素能显著降低血浆Hcy水平，补充叶酸可降低卒中风险（分别降低18%和11%）。有趣的是，Lee在进行分层分析后还发现，叶酸须联合VitB12以及VitB6才能够有效降低卒中风险[相对风险（RR）=0.83，95%可信区间（CI）0.71～0.97]，其单独使用的作用有限。上述2项荟萃分析结果均显示，B族维生素治疗超过3年或Hcy的下降幅度超过20%者，获益更明显（表2），提示B族维生素在卒中一级预防中应强调长期、联合治疗，以使得Hcy水平降低程度更大。

B族维生素在脑卒中二级预防的循证证据

      目前仅有VISP以及VITATOPS研究是真正意义上的HLT的脑卒中二级预防研究。

       VISP是B族维生素不同剂量对照研究（每日补充2.5 mg叶酸+0.4 mg VitB12+25 mg VitB6与补充20 μg叶酸+6 μg VitB12 +200 μg VitB6对照），VITATOPS是安慰剂对照研究（每日补充2.5 mg叶酸+0.5 mg VitB12+25 mg VitB6与安慰剂对照）。尽管初步分析均提示卒中复发风险未下降，但对肾功能进行分层后两个研究均显示B族维生素可显著降低肾功能正常患者再发卒中的风险。     

       上述研究为B族维生素在脑卒中二级预防中的作用提供了新的循证证据，同时也提醒医师应更重视患者的基础肾功能。2007年JAMA发表的贾米森（Jamison）等的研究显示，B族维生素未能降低慢性肾病患者的心脑血管事件风险，而2010年DIVINe研究则发现，大剂量B族维生素治疗3年可降低糖尿病肾病患者的肾小球滤过率，并增加血管事件风险。因此，对于肾功能不全者是否接受HLT需更加谨慎，在药物选择方面建议尽可能使用甲钴胺和四氢叶酸。      

       VISP的分层分析还发现，基础VitB12水平可影响卒中复发风险，其水平高于中位数且接受大剂量B族维生素治疗者预后最好。因此，在治疗中应注意补充足量VitB12，对部分高龄患者可能需1 mg/d才能达到较好的吸收效果。因此有学者建议，补充VitB12应达到0.5 mg/d，除非患者已有明显肾功能不全或发现肿瘤。

高同型半胱氨酸血症与抑郁      

       2008年，阿梅达（Almeida）发表于《普通精神病学文献》（Arch Gen Psychiatry）的一项荟萃分析结果显示，Hhcy可显著增加老年抑郁症风险（图）。已有多项小样本随机、对照试验结果提示，HLT可降低抑郁症的发生率，并提高机体对抗抑郁剂的敏感性。     

       目前正在进行中的B-VITAGE试验旨在进一步证实大剂量B族维生素是否能够增加西酞普兰的抗抑郁疗效，有望提供更多的循证医学证据。VITATOPS-DEP研究长达7年的随访结果显示，长期补充B族维生素可使卒中后抑郁风险下降约50%，提示可考虑将B族维生素做为卒中后抑郁的预防用药。

高同型半胱氨酸血症与痴呆      

      2002年，N Engl J Med发表了一项随访8年的队列研究，其结果提示，Hhcy是痴呆与阿尔茨海默病（AD）的强独立危险因素。      

       2010年，霍斯曼（Hooshmand）对CAIDE研究受试者进行的纵向调查研究发现，Hcy每增加1 μmol/L，AD风险就会增加16%。      

       VITACOG研究也发现，接受HLT 2年可减缓轻度认知障碍（MCI）患者的脑萎缩速度。但是对于HLT能否减缓痴呆患者的认知功能减退，仍然存在争议，期待更多循证证据出现。

高同型半胱氨酸血症与糖尿病周围神经病变   

       2001年安布罗施（Ambrosch）主持的一项小样本病例对照研究发现，Hcy每升高5 μmmol/L，DPN风险增加超过2倍；2005年德路易斯（de Luis）开展的横断面调查显示，血浆Hcy>15 μmol/L的糖尿病患者，DPN风险可升高7.15倍；2011年陈家伟等在线发表于《糖尿病研究与临床实践》（Diabetes Res Clin Pract）的研究报告，血浆Hcy水平与中国2型糖尿病患者DPN发生独立相关，Hcy每升高4 μmol/L，DPN风险增加17%。上述研究结果提示，Hcy水平可能是预测DPN的独立危险因素。而达里尔（Daryl）的前瞻性研究显示，二甲双胍可导致VitB12吸收障碍和Hhcy，是增加DPN风险或促其恶化的重要医源性因素之一，进一步提示HLT可能在DPN防治中发挥重要作用。

■ 小结      

       Hhcy是卒中的独立危险因素，也可显著增加痴呆、抑郁及DPN风险。联合补充B族维生素可有效降低血浆Hcy水平，尽管HLT疗效仍存在争议，但已有较多证据支持B族维生素在卒中一级预防中的地位，且在卒中二级预防方面的证据也有所增加。此外，B族维生素在卒中后抑郁、痴呆、DPN方面的作用值得关注。有学者建议，对血浆Hcy>14 μmol/L者必须治疗，控制目标至少为Hcy< 9 μmol/L。由于B族维生素价格便宜、患者耐受性好，可考虑在卒中、抑郁、痴呆及DPN的防治方面进行更多尝试。甲钴胺是含甲基的活性VitB12，参与蛋氨酸循环，能将Hcy转化为蛋氨酸进而显著降低血Hcy浓度，可作为B族维生素中的优选治疗药物。