【Lancet文献导读】小剂量茶碱治疗COPD的丧钟已经敲响？

1951年Lancet发表了新药氨茶碱（茶碱+乙二胺）的临床试验，肺气肿与健康人各12人。结果发现治疗30分钟后，对肺容量或肺功能并没有改善。尽管这些早期的结果阴性，茶碱却已经用于治疗COPD约有70年。虽有起落，但茶碱如今在COPD指南中仍有一席之地（尽管仅限于特定的情况下）。

    茶碱有支气管扩张与抗炎效应，价格低廉，易于获得。但是临床有效血药浓度为10-20mg/L，副作用较多，如恶心等胃肠不适、心律失常与中枢神经系统兴奋，导致了治疗窗（therapeutic window)较窄。而且茶碱与其它药物的有相互作用，如红霉素、西米替丁、氟喹诺酮类，某些疾病情况下，血浆浓度也可改变，如心衰、肝功能异常与病毒感染，吸烟、饮酒也可影响血药浓度。所以使用茶碱需要常规临检血药浓度。

毫不奇怪，高剂量茶碱已经其它更易耐受的支扩剂所替代。英国国家卫生医疗质量标准署（The National Institute for Health and Care Excellence ，NICE）的COPD指南推荐口服茶碱仅用于SABA 或LABA使用后，或患者不能耐受吸入治疗的情形下。GOLD 2018指出对于稳定期COPD，与单用沙美特罗（LABA)相比，联用茶碱可增加FEV1，但是对于急性加重期，低剂量茶碱的证据是有限的，而且是有争议的。

尽管证据是矛盾的，COPD使用小剂量茶碱（血浆浓度1-5mg/L)，与吸入激素有潜在的协同作用，高剂量的激素有时并不能抑制气道炎症。茶碱被认为可增加吸入激素的敏感性。

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在今年5月San Diego的ATS会议上， David Price发表了TWICS试验，这是一个低剂量茶碱联合吸入激素以减少COPD急性加重的RCT。试验在英国的初级与二级医疗医疗机构完成，有1578名年龄>40岁的COPD患者 (FEV₁/FVC <0.7)，近一年内有2次或2次以上的急性加重史，曾予吸入激素治疗。

治疗组为低剂量茶碱（n=791），对照级（n=787），治疗持续1年。发现有意义的减少急性加重15%，，但是试验发现两组实事上是相同的，对照组平均加重2.24次，茶碱组为2.23次急性加重 (adjusted incident rate ratio 0.99, 95% CI 0.91–1.08)。11个次要结局中10个没有明显差异。可明显减少需要住院的急性加重（茶碱组0.17 vs 对照组0.24），但这个结局只与3%的受试者相关。

在David Price的演讲现场，在座有听众提问：低剂量茶碱治疗COPD已死？

David Price回答：COPD患者急性加重高风险，附加的低剂量茶碱并未获益，但有研究发现对于需要频繁住院的AECOPD还是需要的。

中国有个2400受试者的低剂量茶碱试验，于2018年6月完成试验，显示与TWICS不同的结果，低剂量茶碱的丧钟也许已经敲响。The death knell for low-dose theophylline may have already rung.

文末所说的临床试验，网上有注册：

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT02261727?term=02261727&rank=1

怎么是澳大利亚的？

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