大肠癌治疗的新进展及口服氟脲嘧啶的应用

大肠癌治疗的新进展及口服氟脲嘧啶的应用

美国宾夕法尼亚大学
孙伟劲

2003年08月28日




　　大肠癌是全球最常见的消化道恶性肿瘤。在美国，大肠癌的致死率占第二位（仅次于肺癌）。据美国癌症肿瘤学会预计，2003年全美国约有147,500例新发病例，同时约有57,100病人将死于大肠癌。在新诊断的病例中，约有2/3的患者有淋巴侵润或其它器官的扩散。

　　5-氟尿嘧啶（5-FU）的应用已有四十多年的历史。然而直至上世纪末，它仍是大肠癌治疗的主要药物。在过去的数年中，大肠癌的治疗有了很大的进展。一些新型抗肿瘤药物（如依立替康，奥沙利铂，口服氟脲嘧啶——希罗达）以及靶向治疗药物的应用，使得大肠癌病人的愈后有了明显的改善。

　　一、口服氟脲嘧啶的特性及与5-FU的比较

　　长期以来，人们一直在探讨如何使得氟尿嘧啶的应用更安全，有效，和低毒。临床治疗经验表明，持续滴注5-FU在毒性以及疗效方面略优于一次性注射。同时，口服氟脲嘧啶的研制及应用在不断的发展和完善之中。希罗达因其具有在肿瘤细胞内被激活的特性而受到重视并加以进一步的研究。两项三期临床试验比较了希罗达和5-FU（Mayo方案）的疗效及副作用。结果显示除了手足综合症之外，希罗达的副作用较小，且疗效较好，而两种药物治疗的总生存率则无明显区别。

　　二、依立替康（Irinotecan，CPT-11）及奥沙利铂（Oxaliplatin）

　　作为拓扑酶抑制剂，依立替康约在九十年代中期被用于二线抗大肠癌的治疗。自本世纪初，联合应用依立替康和5-FU被广泛接受为一线治疗方案。然而对具体如何应用5-FU却一直有争议。各方面的数据显示5-FU滴注与依立替康的联合应用可能疗效更好，而毒性较小。

　　奥沙利铂（Oxaliplatin）在抗肿瘤特性及副作用方面与顺铂（Cisplatin）都有区别。两项欧洲临床试验显示当奥沙利铂与滴注5-FU联合应用时，无进展生存率有了明显的改善。最近的一项有821名病人参与的研究证实，即使作为二线治疗方案，奥沙利铂与5-FU的组合也具明显效果。但该项试验并未显示生存率上的明显优势。

　　一项多中心随机三期临床试验比较了以下三组联合药物治疗：依立替康与5-FU；奥沙利铂与5-FU；和依立替康与奥沙利铂。结果表明奥沙利铂与5-FU滴注在无进展生存率和总生存率上明显优于依立替康与一次性5-FU注射的组合。但对于研究结果的解释仍存在着争议。其一，5-FU的注射方式不同可造成试验结果的差异。其二，在奥沙利铂组中有60%的病人得到了依立替康的治疗。而在依立替康组中只有26%的病人得到了奥沙利铂的治疗。

　　另一项研究提示，由于依立替康与奥沙利铂的联合应用，使得病人的愈后有了显著地进展。至于何者为一线或二线，也许并不十分重要。

　　三、希罗达与依立替康及奥沙利铂的联合治疗

　　由于希罗达具有口服，方便，相对安全且无需滴注泵的特性，其与依立替康及奥沙利铂的组合受到了广泛的重视。目前的二期临床试验都提示在治疗效果上，希罗达与两者的联合，至少不亚于他们与5-FU的联合。而在化疗副作用及毒性方面，则有一定的优越性。最终结果有待于三期临床试验的证实。

　　四、靶向治疗药物的应用

　　实验研究提示大肠癌的形成，生长，侵润，以及转移扩散都与上皮细胞生长因子受体（epithelia growth factor receptors，EGFR），血管内皮细胞生长因子（vascular endothelia growth factors，VEGF）以及其它信号传递系统密切相关。目前靶向治疗的应用正在近一步深化。

　　Cetuximab（C225）是抗EGFR的单克隆抗体。一项英国的研究证明Cetuximab能进一步延长依立替康抗药的大肠癌病人的生存率。当它与依立替康联合时，疗效可得到进一步提升。

　　Bevacizumab（Avastin）为抗VEGF的单克隆抗体。在六月初刚发表的一项三期临床试验结果证明Bevaciznmab与依立替康及5-FU的联合应用可明显提高生存率。该药正在申请美国FDA的核准。

　　五、辅助治疗

　　从九十年代中期始，对于第三期结肠癌的术后辅助化疗已被人们广泛接受。6至7个月的5-FU/LV组合（Rosewell Park或Mayo Regimen）治疗被认为是“标准治疗方案”。为了进一步证明新药的应用能否增进疗效和提高生存率，数个三期临床试验或正在进行中，或正在筹画中。

　　一项欧洲临床试验比较了滴注5-FU/LV与奥沙利铂加5-FU/LV的组合。结果显示奥沙利铂与5-FU/LV的联合治疗进一步提高了三年无复发生存率。

　　希罗达与奥沙利铂联合应用于大肠癌辅助治疗的研究仍在进行中。