临床思维(一):一位进行性肌无力和肌萎缩的30岁男性
第一部分:
一位最近来自于利比亚的移民,因广泛的肢体力弱被收入神经内科。他表现为进行性无痛性肢体力弱和萎缩7年。力弱最初起源于双下肢,表现为在踢足球时难以追赶上队友,后病情逐渐进展至行走和起立困难。在他发病的几年后,开始出现双上肢力弱。患者否认感觉缺失,他背部稍有疼痛但不伴有肢体疼痛。他否认肌颤、抽经及全身症状。患者没有进行性药物治疗并否认毒物接触史。他的父母身体健康,不过为一级近亲。患者有2个孩子,分别为2岁和4岁,身体均健康。
体格检查:有严重的肌肉萎缩,特别在大腿和肩部,三角肌中部和手内肌不受累。肌力如下:上肢近端、肘部、前臂
他的血清磷酸激酶(CK)水平升高在4000-6000iu/l之间。HIV检测阴性,PDD测试阳性,不过进一步测试提示仅隐性TB感染。患者进行性了肌电图检查。神经传导正常,肌电图检测显示右侧上肢和腿近端和远端多发肌纤缠电位。运动单位电位低波幅,短时限和多时相募集相。
问题:
1.基于以上结果,你的鉴别诊断是什么?
2.你将进行什么检查确定你的诊断?
肩部和大腿区严重萎缩,而手内三角肌中部相对保留(A)。HE染色冰冻切片证明肌肉纤维直径广泛异常和细胞坏死(B).正常人(C, E, G) 与患者 (D, F, H)Dysferlin免疫荧光染色对比 ;
抗体分别为Hamlet (C, D), Hamlet 2 (E, F)和Romeo (G, H).正常对照组和患者的 Dysferlin and calpain-3 Western blotting (I)对比.
第二部分
结合患者病史、神经系统查体、升高的肌酸激酶(CK)和肌电图符合肌病的特点,其病因考虑为遗传性或获得性两大类。因缺乏相关病史及结合实验室检查首先可排除中毒和感染性疾病,在此不再详述。因此鉴别诊断局限在自身免疫和遗传性疾病。
一般而言,除包涵体疾病外,炎症性疾病的肢体无力近端重于远端,而包涵体疾病的典型表现为非对称性影响和手指和腕部屈肌。该病人显著的下肢力弱,且对称性的影响下肢的远端和近端。结合患者肌肉的萎缩程度和慢性病程考虑炎症性疾病的可能性不大。
遗传性疾病包括先天性肌病、代谢性肌病、强直性肌病和肌营养不良。起病于20多岁起病,表现为严重的肌萎缩,不伴有肌强直和运动不耐受考虑肌营养不良的可能性大。他的父母为近亲结婚可疑常染色体隐性遗传性肌营养不良,不过仍不能排除新发常染色体显性遗传的可能性。
CK的升高水平也有助于诊断。一些肌营养不良如dystrophin病(BMD和DMD)、肢带性肌营养不良(LCMD)1C(caveolin-3)、LGMD2A(calpain-3)、LGMD2B(dysferlin)、LGMD2I(FKRP)和LGMD2L(anoctamin5)具有显著的CK水平。
肌无力的特殊表现形式,特别在疾病的早期阶段可为肌营养不良的鉴别诊断提供帮助。某些相同的基因突可表现为不同肌营养不良。如dysferlin(DYSF)和anoctamin5(ANO5)基因突变,可分别表现为LGMD(分别为LGMD2B或2L)或远端肌病(分别为Miyoshi肌病1或3型)。
尽管患者下肢近端受累累而肩胛区正常,但其临床表现形式似乎更符合下肢远端、上肢近端型。鉴别诊断是广泛的,包括面肩肱型肌营养不良(FSHD),艾德型肌营养不良(EDMD),庞贝病(Pompe病),LGMD1B(laminaA/C),LGMD2A(calpain-3),LGMD2B(dysferlin),LGMD2C-F(sarcoglycans),LGMD2L(ANO5)和BMD。因缺乏面部力弱可排除FSHD,因缺乏翼状肩FSHD和caopain病可能性不大。EDMD (X连锁和LMNA显性)常表现为肌肉挛缩,Pompe病常累及呼吸肌,无明显腓肠肌肥大可排除BMD、LGMD2I和LGMD2C-F.
基于患者病史、CK和体格检查,他最可能的为LGMD2B和LGMD2L,尽管在没有进一步检查的情况下以上疾病并不能完全排除。
患者进行了左侧三角肌活检(图B)。活检显示了广泛的肌纤维的大小和形状弥漫性改变,伴有肌细胞坏死和再生,部分纤维具有核内移。轻度的淋巴细胞侵润和血管周围炎症(没有展示)。免疫祖化显示许多纤维下调dysfer和在许多肌细胞膜上上调了抗肌萎缩相关蛋白。Dystrophin染色正常。临床表现提示肌营养不良,而免疫组化提示dysferlin病,然而dysferlin染色解释困难,因dysferlin在其他肌营养不良如caveolin病和calpain病中也能看到。
二代测序显示了SCGA基因杂合突变(c.574C>T,p.Arg192Ter
第三部分
需要考虑的问题:
1.基于先前的检查和NGS结果,该患者肌营养不良最可能的病因是什么?
2.如何能更明确的确定VUS为该患者的病因?
该患者携带有致病性a-sarcoglycan突变。a-sarcoglycan病为常染色体隐性异常,因此杂合突变并不引起疾病。然而,其他的SCGA等位基因的删除并不能排除。dysferlin病同样是常染色体阴性遗传,不过该病人具有相同的VUS.因此引起dysferlin病可能性更大。不过该突变还没在肌营养不良病人中描述过,其致病性仍需进一步确定。
患者的肌活检进一步进行了免疫荧光,证明了正常的a-sarcoglycan而dysferlin缺失(图C-H)。应用Hamlet的Western blot证实患者的肌肉几乎完全缺失dysferlin。
讨论:该患者的dysferlin病引起了严重的、弥漫性肌无力和肌萎缩。
dysferlin病属于常染色体隐性遗传性肌病,其致病基因为DYSF。其临床表现具有显著变异性,包括LGMD 2B表现,早期腓肠肌受累(Miyoshi 肌病)或近端和远端肌肉同时受累。随着病情进展各型疾病会互相转变。发病年龄也变异较大,大多数患者于20-30多岁起病。dysferlin突变引起的先天性肌营养不良也已经被描述。CK水平显著升高。法国一项研究表明CK水平升高将近20倍。
因为LGMDs具有重叠的临床表现,NGS是诊断肌营养不良有帮助的工具。当考虑进行NGS时,应该考虑到FSHD1和强直性营养不良(DM1)不适用该技术。除此之外,当对大量的基因测序时常常能确定VUS。在常染色体隐性遗传性疾病中,突变常常更容易丢失,因为其常常为杂合突变。然而,在常显和常隐疾病中,在没有进一步的研究如家系共分离研究或在病人或动物模型进行生物测定时,可以考虑变异出现的临床意义,但并不能完全确定。
该患者
Quinn C, Moore SA, Bardakjian TM, Karam C.Clinical Reasoning: A 30-year-old man with progressive weakness and atrophy.Neurology. 2016 Nov 8;87(19):e227-e230.