生物止血材料─纤维蛋白胶临床应用进展zt

一 回忆历史
20世纪40年代，以纤维蛋白原粉为原料，进行了组织粘合的早期实验。70年代，随着分离、提纯技术的完善，纤维蛋白胶初步在临床进行了实验性试用。直至80年代，由奥地利Immuno公司将其商品化(Tissuccol)，在欧洲市场迅速推广。从那时以来，在亚洲，生物纤维蛋白胶也得到医学界人士的青睐，日本多家公司生产了此项产品。我国于80年代初由上海学者研制出由人血提取的医用纤维蛋白粘合剂并进行临床应用，由于人血来源受限，形成商品化有困难。1994年，我国学者与广州倍特生物技术有限公司，以哺乳动物血液作为原料，研制出新一代生物止血材料——纤维蛋白胶。原料来源丰富，经过处理既降低了成本，排除了人体血源性疾病的感染机会，经国内医学界试用取得良好的效果，为生物止血材料的推广应用提供了条件。

二 止血机理
以哺乳动物或人的血液有关成份为原料，提取高浓度的纤维蛋白原为基质，加上能使其转变成纤维蛋白的凝血酶，以及钙离子和抑肽酶等组成纤维蛋白胶。制剂的主要成份有纤维蛋白原，XIII因子及稳定剂等。
在使用时，两种主要成份溶解后相混合，纤维蛋白原在凝血酶的作用下裂解，形成纤维蛋白的单体，随之聚合成纤维蛋白多聚体。多聚体易自行解聚，称为“可溶性纤维蛋白多聚体”。凝血酶与Ca++离子激活XIII因子，活化后的XIII因子，作用于可溶性纤维蛋白多聚体，使其成为稳定的纤维蛋白多聚体，在组织修复中具有重要作用。当纤维蛋白原浓度越来越高，所产生的纤维蛋白多聚体的强度就越大。由于机体具有纤溶系统，在纤溶系统的作用下，纤维蛋白最终会被吸收，其吸收速度在一定范围内可由抑肽酶来调节，抑肽酶能抗纤溶酶、胰蛋白酶等蛋白降解酶的降解作用，从而延长纤维蛋白多聚体存在的时间。在不同组织中蛋白降解酶活性不一样，如神经、脾、肾、肝等组织器官中蛋白降解酶的活性颇高，需要较高浓度的抑肽酶。而在骨组织中蛋白降解酶活性较低，可以不需要抑肽酶。当稳定的纤维蛋白多聚体形成后，既为创伤组织提供粘合，又填充组织的缺损，为纤维母细胞、平滑肌细胞等间叶细胞的增殖提供了良好的基质。据实验观察，纤维蛋白胶应用时，首先是纤维蛋白发挥止血作用，继而被机体吸收，随之组织细胞开始增殖愈合。一般在术后第2~3天，于纤维蛋白网周边出现毛细血管和纤维母细胞增殖，5~7天创面纤维蛋白被吸收，组织愈合。

三 临床应用概况
纤维蛋白胶临床应用以来，由于这种材料既有止血作用，又促进了伤口愈合，是一种新型止血剂，得到了越来越多的临床医师的重视和使用。据了解，目前，国内外已有数百万例病人受益于纤维蛋白胶。本文在大量文献中选择部分应用纤维蛋白胶的临床报告概括地介绍。
1. 普通外科
我国胡氏(1995年)在甲状腺部分切除、胆囊切除、胰部分切除、乳腺部分切除、腹膜后肿病切除共30例病人，使用纤维蛋白胶。他们观察到一般喷胶后5~10s形成一层乳白色薄膜附着在创面上、渗血平均在10s左右达到止血。有较大活动性出血和小动脉出血，需先行结扎，再用胶覆盖止血。1例脾肾静脉吻合，当松开沙氏钳时见到针眼出血，立即上钳并涂上纤维蛋白胶后再缓缓松钳，出血停止，效果满意。所有使用纤维蛋白胶病人未见过敏反应。

我国王氏在肝部分切除病例中，使用纤维蛋白胶共70例。作者从术中出血量、术后引流量、病人住院天数、手术并发症等几个方面观察判断纤维蛋白胶的临床使用价值，他在讨论中认为使用纤维蛋白胶病人术中出血量明显减少，术后创面引流量减少，有一例乳腺癌根治术用纤维蛋白胶封闭淋巴性渗漏。第一天引流量未超过50mL。没有发生皮下积液及皮瓣坏死，并有一定的预防吻合口漏的效果。从甲状腺和肝外科部分病人住院日数分析，用胶的病人好像比不用胶病人住院日数短，节省了病人的医疗费，但病例尚不多，需进一步观察。

日本佐野氏在15例肝部分切除术中应用纤维蛋白胶做为创面辅助性止血剂。用后3~5min，创面渗血完全停止，缩短手术时间，减少了手术合并症，全部病例均取得满意的效果。

Scheel在108例病人脾破裂创面上使用纤维蛋白胶，有100例获得良好的止血效果。简化了手术程序，避免了脾切除。

Rutgeets在内窥镜下注射纤维蛋白胶治疗溃疡病出血，胃肠道穿孔进行腹腔外科修补，相比之下纤维蛋白胶修补的患者手术时间及住院日期短。临床上胃切除，结肠切除等手术中，在其吻合口缝线周围涂抹纤维蛋白胶有助于预防吻合口瘘。

1999年我国候氏在48例腹腔镜手术病人，术后创面用纤维蛋白胶处理，收到良好效果，无并发症。在18例腹腔镜胆囊切除病人中使用纤维蛋白胶，均无胆漏和出血现象。术后引流明显减少，一般在2~3天拔除引流。有效的防止胆汁、胃肠液以及创面的组织液的渗出。

1996年我国黎氏在普通外科38例病人中使用纤维蛋白胶的体会中指出，在高位胆管空肠ROUX-Y吻合术，如果发生吻合口漏处理较棘手，在这类手术中将纤维蛋白胶喷射在吻合周围，重点是漏口处，吻合口旁仍置引流管，黎氏报导4例病情相似的病人，使用纤维蛋白胶后均未发生吻合口漏。

我国刘氏应用纤维蛋白胶经内窥镜治疗上消化道出血16例，均获得了立即止血的效果。随访一个月15例未再出血。1例12指肠球部溃疡，24小时后又有“黑便”，再次胃镜检查，发现溃疡尚未止血，在胃镜下再喷洒纤维蛋白胶，渗血停止。3周后再次胃镜检查，溃疡未见出血。刘氏应用纤维蛋白胶治疗上消化道出血，疗效如表1所示。
2.胸外科
Kitazawa在动物实验中将阿霉素与纤维蛋白胶混合喷涂在肿瘤上，肿瘤细胞外液药物浓度为血浆浓度的800倍，并维持了相当长的时间。Groit用纤维蛋白胶治疗46例食道吻合口瘘，9例食道穿孔，在内窥镜直视下注入纤维蛋白胶1~8mL。80%的病人获得治愈。Berger用纤维蛋白胶为一早产儿气胸封闭取得满意效果。Baumanm报道一例肺切除后发生支气管瘘，采用内窥镜下注入纤维蛋白胶封闭，促使伤口愈合。

我国作者刘氏报道92例肺叶切除，其中20例肺叶切除使用了纤维蛋白胶未发生漏气，按时拔除胸管。引流量明显减少，第一天180mL，第二天70mL，总的平均引流量为250mL。而未用纤维蛋白胶的72例病人中有3例发生了支气管胸膜瘘。有8例不能按期拔出胸管。第一天引流量280mL，第二天120mL，平均引流量为400mL，引流量明显多于纤维蛋白胶治疗组病人。该作者认为封闭漏气，不影响肺膨胀。
3. 心血管外科
我国学者李氏、林氏等1998~1999年的在冠状动脉搭桥手术，风心病二尖瓣狭窄和关闭不全的瓣膜置换术，室间隔缺损修补术等45例心脏病人应用纤维蛋白胶，做为创面止血剂，并附加电凝止血、胸骨蜡止血，39例做对照，其结果如表2所示。
该作者认为纤维蛋白胶止血效果明显，术中出血量少，缩短了手术时间，术后引流液减少，切口无渗出，减少了发生感染机会，伤口均为1/甲愈合。全部用纤维蛋白胶病人未发现任何不良反应及并发症。
1998年我国张氏应用纤维蛋白胶做为血管外科手术中止血剂，共观察了胸主动脉瘤，降主动脉瘤、人工血管置换，骨动脉闭塞等9例病人，除一例因降主动脉吻合压力下止血效果不明显外，其余病人各吻合口及人工血管表面渗血均有有很好的止血作用。该作者建议为防纤维蛋白胶被血液冲掉最好待纤维蛋白胶凝固后再恢复血管血流。
Dr. Koveker报告，在268例人工血管吻合口漏血用纤维蛋白胶封闭，结果成功，而且促进了血管内皮细胞生长，减少了血管内血栓发生。
Borst在1000例心血管手术中应用纤维蛋白胶预凝针织人工血管，使高血压患者术中，导致手术失败发生率降到3.4%，正常血压该发生率降至1.4%。
Segnin用纤维蛋白胶粘合夹层动脉壁，手术出血明显减少，体外循环时间也明显缩短，在冠脉搭桥，周围血管吻合，淋巴管吻合术中常用纤维蛋白胶封闭针眼出血与吻合口，既减少了渗血又减少缝针数目，减少吻合口狭窄的机会。美国由11个研究中心参与的再次胸骨切开术的前瞻性研究报告中认为，使用纤维蛋白胶后(1) 止血成功率由12.4%上升至92.6%;
(2) 对常规止血药无疗效，用纤维蛋白胶，仍有82%产生止血效果;

(3) 使用纤维蛋白胶封闭创面后大出血的发生率明显降低;

(4) 手术后因出血要再次手术者发生率明显减少。
4. 骨科
腰椎间盘骨结核摘除手术中，最棘手的问题是因止血不彻底出现血肿乃致神经损伤或继发性椎管狭窄，所以椎间盘手术的止血问题受人关注。我国学者报道75例椎间盘脱出手术病人使用纤维蛋白胶止血，由于快速形成胶冻状蛋白胶覆盖膜止血效果好，省去了清除术和彻底止血的步骤，明显缩短了手术时间，术后引流明显减少，减少感染和血肿发生率，有可能减少继发性椎管狭窄症的几率。作者与常用的止血方法做了对比，其结果如表3所示。
该作者认为术中应用纤维蛋白胶后，病人术后出血量少，恢复情况好，未发现过敏及毒性反应。Lack将纤维蛋白胶用于骨髓炎治疗，将抗菌素与纤维蛋白胶混合充填，先后治疗28例病人，治疗3年后，27例取得了较好的效果。
我国张氏曾用纤维蛋白胶在显微外科及肌腱断裂修复的临床研究，先后治疗82例病人，防止肌腱疤痕粘连等方面取得良好效果，采用TAM评定疗效优良达81%。此外，国外许多发达国家骨科临床已把纤维蛋白胶列为常规疗法，并取得了满意的效果。
5. 泌尿外科
我国李氏从1996~1997年以膀胱切除，肾实质切开取石，前列腺摘除，肾移植，血管吻合等28例病人在泌尿外科手术中应用纤维蛋白胶，获得确切的效果，作者观察到当纤维蛋白胶喷到创面上平均6s左右形成凝血块，3~ 5min凝血块浓度增加，1min左右完全止血者有45例次; 5min完全止血者13例次，另有5例次虽然形成凝血块，但渗血不止加用明胶海棉压迫后止血。小动脉(直径小于1.5mm)使用纤维蛋白胶喷涂都被血流冲走，必须加以结扎再喷胶，达到止血目的。

我国吴氏在2例实施先天性尿道下裂一期膀胱粘膜尿道成形术中，使用了纤维蛋白胶术中止血，防止发生尿瘘，取得了较好的效果。作者观察到纤维蛋白胶直接喷涂创面上，迅速形成胶胨状物，并能与创面密切粘着，一般性渗血立即停止，量大的渗血涂胶后用纱布压迫片刻止血。术后观察伤口愈合快，无尿瘘发生，排尿通畅。

广州丘氏等对26例行前列腺摘除术病人使用纤维蛋白胶后，观察术后出血，术后冲洗液转清时间，膀胱痉挛发生例数，并与常规方法做了对照，其结果如表4所示。应用纤维蛋白胶，病人止血效果确切，促进了术后恢复，并且无明显副作用。

日本北岛氏等在输尿管吻合中采用纤维蛋白胶，可减少缝针数，输尿管愈合好，未出现尿漏，在前列腺切除术中，当切下前列腺后于前列腺窝内，注入纤维蛋白胶能达到止血效果。
6. 妇产科
我国吴氏观察了纤维蛋白胶在妇产科领域里应用的可能性。作者应用纤维蛋白胶，在妇产科手术中止血，封闭瘘管及促进伤口愈合方面做了临床观察总结，对65例妇科手术创面大、渗血多的手术创面和8例肥胖患者的手术切口，8例会阴感染伤口瘘管喷洒和注入纤维蛋白胶，观察疗效，并与常规处理病人做对照，结果如表5所示。作者认为纤维蛋白胶是一种具有止血，封闭缺损组织，促进伤口愈合作用的生物制剂，并可为组织吸收，无不良反应。

郭氏报告在子宫切除术，经阴道子宫切除加阴道前后修补术，子宫肌瘤摘除，广泛子宫切除加盆腔淋巴清扫术中，尤其是有广泛渗血的病例，使用纤维蛋白胶多在10~15s止血，止血有效率达80.8%，仅有7.6%的病例发热超过38.5℃，未见到过敏现象。
7. 神经外科
我国学者在探讨应用纤维蛋白胶在神经外科领域里的应用，观察了颅骨缺损; 脑膜瘤; 血管畸形; 巨大神经纤维瘤手术中清理创面积血、创面渗血和渗出液后，立即将纤维蛋白胶喷涂在创面上。3s可见到创面形成一层乳白色胶冻样薄膜，渗血，小静脉出血一般在10s左右即可止血。1例大脑中动脉主要分支出血，在临时阻断颅内动脉，用明胶海棉加纤维蛋白胶压迫后达到止血目的。止血效果明显优于单纯用明胶海棉压迫止血。

我国李氏也观察了在神经外科领域里使用纤维蛋白胶的疗效。作者在30例开颅手术和椎管手术中应用纤维蛋白胶。在创面渗血或小静脉出血，滴上数滴纤维蛋白胶，1min内完全止血者83次，5min内止血者26次，止血有效率达96.5%。在小动脉性出血，喷胶在出血部位，纤维蛋白胶均被出血流冲走，而无效，改用明胶海棉加表面喷上纤维蛋白胶迅速压在出血部分上观察，1~ 2min13例达到止血效果。仅有5例止血效果不佳，改用电凝止血。30例术后病人通过临床症状及伤口观察均未见再出血。未发现过敏反应及其他副作用。

国外资料报导Dr. Sawa-mura在31例枕骨板修复术后用纤维蛋白胶加自体骨作颅骨修补成形术，追踪观察81%重建效果满意，其中14例完全重建。Intratem-poral总结34例颅骨内面神经减压修补术，因肿瘤或创伤致使面神经离断的病例中，采用纤维蛋白胶粘接神经两端，有87.5%病例神经功能恢复至三级。Dr. Kham采用囊肿穿刺注入纤维蛋白胶的疗效比单纯反复抽吸的效果好。另外也有报导脑室腔分流，先天性颅内血管畸形或动静脉瘘栓塞及硬脑膜修补粘贴等使用纤维蛋白胶均获满意的疗效。
8. 整形外科
我国山东陈氏观察应用纤维蛋白胶在整形外科手术的效果，作者在168例面部除皱手术中使用了纤维蛋白胶，并采取双盲法做了自身对照，指出整形外科除皱手术剥离面广，层次多，即使应用较完好的传统止血方式，亦有组织渗血，但用纤维蛋白胶部位见到比不用胶部位血肿形成明显减少，组织肿胀轻，尤其是手术后第1~2天未见明显肿胀现象。而且组织弹性色泽均佳，且愈合时间提前2天。对于全面去皱及全面去皱加截骨整形术，可以不放引流。作者认为纤维蛋白胶有止血封闭缺损组织，促进创伤愈合的作用。

北京孙氏观察了纤维蛋白胶在腭裂，扩张器植入，扩张器取出的手术中使用纤维蛋白胶，取得良好效果。作者认为在腭裂手术中，纤维蛋白胶发挥了止血、粘合伤口和促进愈合的作用。所以患者术后反应轻。不需拔纱条，患者痛苦少，能按时出院。在皮肤扩张手术中应用纤维蛋白胶后，发现局部引流量明显减少。作者指出经扩张的皮肤组织内发生结构变化，常导致术后切口愈合延迟，但用纤维蛋白胶后，切开愈合良好，能按时折线。

四 结束语
手术就要出血，出血就要止血，这是医师要解决的一对永恒矛盾。当今医药学的发展为临床提供了各种各样的止血方法，如各类止血剂、缝合、钳夹、电凝、压迫、填塞等，但临床止血问题并没有完全解决，有时因出血难以控制，大量失血不得不输血。输血可引起诸多的并发症，尤其是血源性传播性疾病，如乙型或丙型病毒性肝炎、艾滋病等，严重威胁病人的健康。因此，研制新型更可靠的止血药剂和止血材料，有效控制出血，减少失血和输血仍是现代医学中的重要课题。物止血材料自纤维蛋白胶问世以来，在止血、减少失血、保护血液等方面发挥积极作用。纤维蛋白胶不仅有良好的止血作用，同时，在减少渗出、防止粘连，促进上皮生长、伤口愈合等方面也发挥出积极作用，这是一种颇有前途的生物止血新材料，应当加大投入，积极发展和推广应用这种新型材料。当然任何止血剂不是万能的，应用纤维蛋白胶，要选好适应证、合理使用才能发挥更好的效果。