恶性肿瘤化疗的临床应用类别

恶性肿瘤化疗的临床应用类别

第一军医大学南方医院肿瘤中心 李金瀚

自1942年美国耶鲁大学Gilman 等人首先报道用氮芥治疗1例恶性淋巴瘤取得成功以来，肿瘤化疗至今已有60年历史。肿瘤化学治疗已发展成为肿瘤学（二级学科）中的一门专业性学科（三级学科），化疗的基础理论及临床研究取得了较大的进展，“恶性肿瘤化疗的临床应用类别”便是其中进展之一。肿瘤化疗的应用指标，治疗目标及其在综合治疗中的地位已愈来愈清晰，临床实践所积累的经验也愈来愈丰富了。下面有关肿瘤化疗的应用类别分述如下：
一、  新辅助化疗（Neoadjuvant Chemotherapy）
新辅助化疗用于肿瘤手术治疗之前，也称“术前化疗”或“诱导化疗”。治疗目标是控制已播散的微小转移癌灶及使原发癌灶缩小或使疾病降期（Downstaging），以利于手术的切除。此外，也可以对该病人的化疗效果及其毒副作用进行初步评价。特别应该提出的是：新辅助化疗在目前外科发展趋势的保器官治疗（Sparing-organ treatment）中占有重要地位，因为在新辅助化疗达到疗效后，有可能把手术做得更小，尽量保存住器官及其功能，给病人带来显而易见的好处。目前国际上对新辅助化疗已得到共识的病种有：①软组织肉瘤，②骨肉瘤，③肛门癌，④膀胱癌，⑤喉癌，⑥食管癌，⑦局部晚期乳腺癌。新辅助化疗一般用于TNM系统分期的Ⅲ期病人，也可用于Ⅱ期病人。共进行2—3个周期即止，否则有可能错过手术时机或由于反复多次化疗后造成体质及免疫功能下降，或造成病灶周围组织严重粘连而增加手术的困难。目前，令人最为担忧的是有少数患者在应用2—3个周期化疗后不但没有达到疾病降期的预期目的，而是病情继续恶化出现PD。这一问题如何解决，值得深入研究。有些肿瘤病种由于肿瘤细胞对化疗不敏感，不宜作新辅助化疗。这些病种包括：①恶性间叶瘤，②恶性纤维组织细胞瘤，③肾细胞癌，④胰腺癌，⑤胆管腺癌，⑥胆囊癌。还有些肿瘤病种的新辅助化疗仍处于临床研究阶段，或者说只是一种“趋势”，尚未得出清晰的结论，例如非小细胞肺癌，卵巢癌等。
二、  辅助性化疗（Adjuvant Chemotherapy）
辅助性化疗的预期目标是手术治疗后控制残留病灶及消灭微小转移病灶，以期延缓或控制肿瘤的复发，侵袭与转移，争取达到治愈或延长生存期。对术后辅助化疗较为有效的有：①乳腺癌，②肾母细胞瘤（Wilm，s瘤），③骨肉瘤，④结直肠癌，⑤胃癌，⑥卵巢癌，⑦小细胞肺癌等。术后辅助化疗应注意以下几点：①所选择的联合化疗药物应由有效的单药组成，②化疗应尽早开始，一般多主张在术后第3周进行，不宜超过1个月，③药物剂量应用至可耐受的足够量，但年龄大于70岁者，可用标准剂量的80%的药量，④化疗周期之间应有一定的间隙时间，尽可能把免疫抑制减到最低限度，⑤多主张连用4—6个周期，⑥辅助化疗计划结束后，仍应有计划地进行随访观察。有部份学者主张术前应进行肿瘤标志物检测，术中留取标本，除送病理检查外，应进行有关基因的检测，免疫组化检测以及肿瘤细胞药物敏感测定，以供制订术后辅助化疗时参考。以乳腺癌为例，术前CA153、CEA、TPS检测，术中取得组织标本用免疫组化进行ER、PR及HER-2/neu基因蛋白表达的检测有利于指导治疗。
三、根治性化疗（Eradication Chemotherapy）
根治性化疗是以“全部杀灭”（ Total Kill）达到治愈为目标，剂量强度概念提示增大用药剂量可提高杀灭瘤细胞的能力，前提是肿瘤细胞对所用化疗药物具有敏感性。大剂量联合化疗时所用药物剂量常用至常规剂量的3—5倍，这时的剂量毒性限制已不是考虑骨髓造血抑制，而是考虑药物的非血液毒性。各种药物的毒性，剂量限制情况不同。一般说来，环磷酰胺可用至5000mg/m2，鬼臼乙叉甙可用至1500mg/m2，氨甲喋呤可用至5000mg/m2,（需用CF解救），异环磷酰胺可用至15000mg/m2（配用Mesna），而阿霉素、顺铂和长春碱类药物则因对心脏、肾脏和神经毒性而剂量受到限制（长春新碱不超过2mg）。近年来又有学者提出剂量-密度的概念，认为最具杀伤力的化疗方案主要取决于剂量-密度（dose-density）, 通过提高单位时间的剂量水平来增强剂量-密度。根据“一级动力学”规律，大剂量化疗也不可能达到“全部杀灭”，仍有赖于充分发挥体内免疫能力才能达到根治目的。单用化疗可以达到治愈的肿瘤有：①绒毛膜上皮癌，②睾丸生殖细胞癌，③急性淋巴细胞性白血病，④何杰金氏病，⑤非何杰金淋巴瘤（某些亚型），⑥毛细胞性白血病。偶尔单用化疗可达到治愈目的的肿瘤有；①急性髓细胞性白血病，②胚胎型横纹肌肉瘤，③小细胞肺癌，④卵巢癌，⑤乳腺癌。目前，以上述病种（尤其是单用化疗可达到治愈的病种）作为开展根治性化疗的对象。根治性化疗的应用程序：①诱导性化疗阶段宜进行多个周期化疗，争取达到完全缓解（CR）或接近CR；②需要患者本人、家属及单位负责人的充分理解、合作与支持，有计划地应用化疗药物（环磷酰胺等）及G-CSF或GM-CSF来动员造血干细胞，收集和冻存造血干细胞（骨髓移植或外周血造血干细胞移植），自体移植者应注意净化；③精心制订大剂量联合化疗方案（造血干细胞移植预处理方案），并组织实施；④大剂量化疗后48小时造血干细胞回输（冻存复温后回输）；⑤造血干细胞回输后应用G-CSF或GM-CSF，以促进粒系统等造血功能重建；⑥大剂量化疗全过程病人置于无菌层流室，给予合理的支持疗法，加强护理与监测；⑦待骨髓造血功能复苏后脱离无菌层流室；⑧定期随访观察。
四、姑息性化疗（Palliative chemotherapy）
姑息性化疗主要用于已失去手术治疗机会，对化疗有一定敏感性的晚期肿瘤患者。化疗目标只是以获得暂时性缓解、减轻痛苦、延长生存期和改善生存质量为目的。具体病人应衡量其利敝。临床上对某一病种的晚期病人姑息治疗能否带来好处需要大样本随机对照多中心研究来证明，最常用的是化疗组与最佳支持疗法（BSC）作对照，直到目前已经有许多肿瘤病种主张姑息化疗，例如小细胞肺癌、非小细胞肺癌、鼻咽癌、喉癌、食管癌、胃癌、肠癌、卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、软组织肉瘤等，甚至对化疗敏感性很差的晚期胆管腺癌也有人在试用姑息性化疗。美国Jani CR等报告应用健择1000mg/m2,静滴，d1,d8联合开普拓100mg/m2静滴，d1,d8方案治疗晚期胆管癌，每3周重复周期，结果14%PR，43%SD，中位TTP1.5月(范围0.5-11.5月)，初步认为有一定疗效，毒副作用可以接受，像转移性胰腺癌和肝癌等，这样一些过去认为化疗无效的晚期患者，目前，也有些学者应用由健择组成的方案治疗晚期肝癌和胰腺癌，但必须指出姑息性化疗只适用于具备条件的晚期肿瘤患者，对年老体弱，功能状态差，有严重并发病或已属恶液质的晚期肿瘤患者一般不宜进行。
五、补救性化疗(Salvage Chemotherapy)
肿瘤病人在应用标准治疗的化学治疗方案后无效，或者有阶段性好转后有出现转移或复发，能否再进行化疗呢？这主要取决于化疗的“可能有效性”及病人的体质能否再次承受化疗。如果对新的化疗方案可能有效，病人体质预计也能耐受，而且没有更好的其他治疗办法，就值得应用。“Salvage Chemotherapy”一词只在近10年才出现（20世纪90年代初期），可见其含义具有新意。例如，德国在2002年ASCO会议上报告“晚期上皮性卵巢癌的补救性化疗”，对含铂方案治疗失败后的23例卵巢癌患者，应用补救性化疗方案：多西紫杉醇55 mg/m2 d1，健择500 mg/m2 d1，草酸铂70 mg/m2 d2每两周给药1次，直至获得最大疗效或疾病进展，治疗结果：ORR57%（CR9.5%），SD19%，PD24%，中位生存时间17.2个月，认为该方案有效,毒副作用可以接受。意大利学者Vici等人在2002年ASCO会议上报告“补救性化疗治疗复发性乳癌”对27例曾应用过蒽环类药物及多西紫杉醇治疗过的乳腺癌患者，其补救性化疗方案是：泰素150 mg/m2，3小时滴注法， d1, d15；健择1500 mg/m2，30分钟滴注，d1, d15 ；G-CSF d7-9, d20-22。每四周重复周期，结果可评价的20例中ORR45%（CR10%），中位TTP8个月，认为此疗法可行有效，毒副反应可以接受。此外，在应用含铂方案治疗失败的晚期非小细胞肺癌患者，应用健择加诺维本联合治疗仍有15-20%有效。应用含多西紫杉醇方案亦有较好效果。
六、抢救性化疗（First-aid Chemotherapy）
基于肿瘤急症、化疗进展及支持疗法和监测技术的进步，临床已逐渐出现以抢救为目的的抢救性化疗。抢救性化疗一词由李金瀚于1996年全国肺癌会议（上海）首先应用。题目是“肺癌危重期的抢救性化疗”。抢救性化疗的入选病例宜符合下述条件：①Karnofsky记分低于30分；②晚期肿瘤，病情已处于危重阶段；③属初治病例，或未进行过规范化疗；④对化疗很可能有效；⑤对化疗的毒副作用有可能耐受；⑥病人及家属同意和要求进行此项治疗。
抢救性化疗方案的制订需注意以下几点：①结合病人具体情况，因人而异；②选择2-4种抗癌活性较好的药物组方；③尽量把药物的毒副作用减至最小程度；④采用冲击性化疗，以期尽快出现疗效；⑤有脑转移者应含有鬼臼噻吩甙和环已亚硝脲；⑥用卡铂而不用顺铂；⑧化疗前半小时静滴高效5HT3拮抗剂；⑨加强营养支持与监测。