病例恶性肿瘤合并感染，治疗方案如何调整？新指南答案揭晓

肿瘤科收治了一名肺癌的患者，新轮转的住院医师小刘看到患者治疗方案后有些不解，遂向上级医生张老师求教……

住院医小刘：老师，这个病人乙肝两对半检查结果提示「乙型肝炎病毒（HBV）感染、小三阳」，但是抗病毒治疗方案怎么跟昨天收的肺癌合并大三阳患者一样呢？

上级医张老师：好问题，你已经关注到肿瘤病人合并感染的不同。那你是怎么考虑的呢？

住院医小刘：根据相关指南、专家共识和临床经验，HBV 感染的肿瘤病人都需要抗病毒治疗。可是乙肝两对半结果不同，说明患者感染状态不同，治疗上不用细分吗？

上级医张老师：依据《慢性乙型肝炎防治指南（2022 年版）》^[1]，HBV 感染治疗指征非常明确：肿瘤患者在接受化学治疗、靶向治疗及免疫治疗前，均应常规筛查 HBsAg、抗-HBc 和（或）HBV DNA。对于乙肝表面抗原（HBsAg）阳性和（或） HBV DNA 阳性者，接受治疗前至少 1 周启动抗病毒治疗，特殊情况可联用治疗药物；对于 HBsAg 阴性、抗-HBc 阳性患者，若使用 Ｂ淋巴细胞单克隆抗体或进行造血干细胞移植，或伴进展期肝纤维化／肝硬化人群，建议应用核苷（酸）类似物（NAs）治疗。简单来说，肿瘤患者是否需要进行抗病毒治疗与 HBeAg/抗-HBe 状态无关，也就是俗话说的大小三阳不再影响治疗决策，一旦发现 HBsAg 阳性即启动抗病毒治疗。

住院医小刘：明白了，那么对于肿瘤患者，抗病毒药物选择有什么讲究吗？

上级医张老师：正好，今天我们结合《指南》一起学习下吧。

肿瘤患者合并 HBV 感染，抗病毒治疗可带来多重获益，「HBsAg」阳性即可启动

对于恶性肿瘤合并 HBV 感染的患者，抗病毒治疗可以明显降低 HBV 再激活率，减少肝脏损害，有效改善临床预后^[2]，提高患者生存率。

另外需要提醒的是，《指南》^[1] 在 HBV 感染自然史方面也作了更新（表 1）。

表 1 慢性 HBV 感染自然史分期^[1]

根据《指南》^[1]，所有接受化学治疗、靶向药物及免疫抑制剂治疗的患者，起始治疗前应常规筛查 HBsAg、抗-HBs 及抗-HBc；HBsAg 阳性和/或抗-HBc 阳性患者，应进一步检测 HBV DNA。

具体来说：

HBsAg 和/或 HBV DNA 阳性者应在开始接受化学治疗、靶向药物及免疫抑制剂前应用 核苷（酸）类似物（NAs）抗病毒治疗至少 1 周以上，急需治疗者可同时应用 NAs 抗病毒治疗。每 3～6 个月随访 1 次。

如果 HBV DNA 阴性，可每 1～3 个月监测 HBV DNA、HBsAg 和 ALT 水平，一旦 HBV DNA 或 HBsAg 转为阳性，应立即启动抗病毒治疗。

接受 B 淋巴细胞单克隆抗体、进行造血干细胞移植或伴进展期肝纤维化/肝硬化的 HBsAg 阴性、抗-HBc 阳性患者，应预防性抗病毒治疗。

肿瘤患者抗病毒治疗，优选强效、安全、低耐药的一线治疗药物

HBV 再激活可导致抗肿瘤治疗中止或初始治疗延期^[3-4]，因此及时进行抗病毒治疗至关重要^[5-6]。《指南》指出，对于接受化学治疗、靶向药物及免疫抑制剂治疗的肿瘤患者，建议选用 NAs 药物治疗，包括 ETV、TDF 和 TAF^[1]。3 种药物的具体特点^[1,7-9]，见表 2。

表 2 3 种核苷（酸）类药物特征比较^[1]

注：* TAF 全球 III 期双盲、随机、对照临床研究（108/110 研究）96 周随访结果：在 HBeAg 阳性患者中，基线 ALT 异常（AASLD 标准：男 30 U/L，女 19 U/L）的患者治疗第 96 周 ALT 恢复正常的比例 TAF 组 vs TDF 组 52% vs 42%，p = 0.003；在 HBeAg 阴性患者中，TAF 组 vs TDF 组 50% vs 40%，p = 0.035。

对于肿瘤患者抗病毒药物的选择，需要综合考量药物疗效及安全性。

两项大型 3 期临床研究 8 年随访数据验证了 TAF 有效性与安全性。

2.1 有效性：

研究共纳入 1,298 名患者，以 2:1 的比例随机分组，接受 TAF 25 mg/天（n = 866）或 TDF 300 mg/天（n = 432）治疗，双盲治疗两年或三年后全部转换为 TAF 开放标签至第 8 年。研究结果显示，不论起始接受 TAF 治疗还是 TDF 转换为 TAF 开放标签治疗 5 年或 6 年的患者，均获得并维持了较高的病毒抑制率（HBV DNA < 29 IU/mL；108 研究：97% vs. 98% vs. 98%；110 研究：94% vs. 96% vs. 91%）^[13]。同时，在由 TDF 转换至 TAF 治疗后，ALT 复常率有所升高。另外，8 年数据未发现对 TAF 的耐药，详见表 3。

表 3 TAF 治疗 8 年研究数据

缺失 = 排除，*ALT 正常值参照 AASLD 2018 指南：即男性 ALT 为 35 U/L，女性 ALT 为 25 U/L（该数据只包括基线 ALT 高于正常值上限的患者

2.2 安全性

恶性肿瘤可诱发肾损害及继发骨质疏松，抗肿瘤药物也会引起肾功能不全、骨不良事件的发生^[14,15]。因此，肿瘤患者抗病毒治疗药物选择时，骨肾安全性也是重要的考量因素。长达 8 年的 3 期临床研究发现，TAF 较 TDF 表现出更好的骨肾安全性。近年来，随着 TAF 在 CHB 患者中的广泛应用，骨肾安全性方面的证据也在不断累积。

◆ 2.2.1 TAF 骨安全性相关研究

超 3 万人研究证实，与 TDF 相比，接受 TAF 治疗的 CHB 患者发生骨质疏松性骨折的风险明显更低^[16]。该研究纳入 32,582 例初治的成人 CHB 患者，分别接受 TAF（n = 11,705） 或 TDF（n = 20,877）治疗。所有患者入组前均无骨折史或骨质疏松史。

结果显示，在 24.4 ± 11.6 个月随访期间，共有 450 例患者发生骨质疏松性骨折，其中 TDF组 339 例，TAF 组 111 例。TAF 组患者骨质疏松性骨折发生率为 0.49 例/100 人年，TDF 组为 0.78 例/100 人年。经 IPTW 调整变量后，研究人员发现，TAF 治疗与骨质疏松性骨折风险降低有关（HR = 0.68，p = 0.001，具体数据见表 4）。

表 4 TAF 与 TDF 组患者的骨折发生率

此外，经治 CHB 患者转换为 TAF 治疗后，脊柱骨密度得到显著改善。近期美国斯坦福大学医学中心的一项研究^[17]就评估了经其他核苷（酸）类似物治疗的 CHB 患者，在转换 TAF 治疗后的骨安全性。该研究发现，转为 TAF 治疗 24 个月后，患者的脊柱 BMD 得到显著改善（平均 T 评分从基线时的 −1.43 ± 1.36 上升至 −1.17 ± 1.38，p < 0.0001）。脊柱 BMD 正常（T 评分 ≥ −1.0）的患者比例也从基线时的 34.8% 上升至 46.5%。而 T 评分处于 −1.0 到 −2.5 之间，以及 T 评分 ≤ −2.5 的患者比例则分别由基线时的 45.6% 和 19.6%，下降到 39.1% 和 14.3%（p = 0.019）。

上述两项再次验证了，TAF 在初治和经治患者中均有良好的骨安全性。

◆ 2.2.2 TAF 肾安全性相关研究

复旦大学附属华山医院的研究团队发表的一项真实世界研究^[18]，主要评估了接受 TDF 和 TAF 治疗的 CHB 患者的肾脏安全性。

该项前瞻性研究纳入 90 例初治 CHB 患者，其中 15 例患者因肾病、肝细胞癌以及未能完成随访被排除，最终纳入 75 例患者，根据自身意愿接受 TDF（n = 39）或 TAF（n = 36）治疗，随访至 48 周。研究比较了两组患者在基线以及治疗 48 周时肾功能指标的变化情况。

结果发现，接受 TDF 治疗的患者中，反应早期肾功能损害的指标如尿中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）（7.6 ng/mL vs. 5.1 ng/mL，P = 0.040）、尿 β2-微球蛋白（0.22 mg/mL vs. 0.17mg/mL，P = 0.047）的中位水平显著明显高于接受 TAF 治疗的患者。该研究提示，在肾脏安全性，尤其是对近端肾小管功能的安全性上，TAF 具有一定优势。

小结

肿瘤患者在接受化学治疗、靶向治疗及免疫治疗前，均应常规筛查 HBsAg、抗-HBs 及抗-HBc 和（或）HBV DNA。对于乙肝表面抗原（HBsAg）阳性或 HBV DNA 阳性者，尽早进行抗病毒治疗。

多项研究证实TAF 的有效性和安全性，TAF可作为肿瘤患者合并 HBV 感染抗病毒治疗的优选药物。

*本文仅供医疗卫生等专业人士参考

参考文献

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