药物负荷超声心动图（PSE）在冠心病中的应用

药物负荷超声心动图（PSE）在冠心病中的应用
利用超声心动图诊断冠心病始于1960年，近十余年来已取得了长足的进步。负荷超声心动图是心血管检查的重要内容，现就其近年的进展作一综述。
一、负荷超声心动图的定义和基本原理
1、定义：超声心动图负荷试验是指用不同的负荷方法，观察冠心病或其它心脏病和正常人的室壁运动状况及血流动力学变化，从而评价心肌血流灌注及左室的功能的一种技术。它有广义和狭义的两层含义，狭义是指用增加负荷的方法诱发心肌缺血，提高超声心动图检测冠心病的敏感性；广义是指利用增加负荷的方法，提高诊断各种心脏疾病的敏感性和评价心脏整体及局部的功能状况。
2、基本原理：对冠心病而言，PSE是在冠脉血液流量储备不足的情况下，通过增加心脏负荷而诱发心肌缺血或心功能异常。对检测存活心肌而言是检测心肌的收缩功能贮备。
二、药物负荷超声心动图的方法学
（一）PSE的分类
药物负荷：儿茶酚胺类（肾上腺素能激动剂）：多巴酚丁胺，阿布他明（Arbutamine），血管扩张剂：潘生丁、腺甘、硝酸甘油和药物的复合方法如：多巴酚丁胺+阿托品，潘生丁+阿托品，多巴酚丁胺+潘生丁，多巴酚丁胺+潘生丁+阿托品。
（二）PSE方法学的发展
PSE的发展主要有两个方面：
1、在药物负荷方面，主要是新型药物的采用，使用更加安全，半衰期短、副作用小的药物，如阿布他明（Arbutamine）
2、各种新的成像技术在PSE中的应用
解剖M型、多普勒组织成像、组织追踪显像技术、心肌运动时相定量分析、CK技术、心肌超声心动图造影技术、三维超声成像技术、自然组织谐波成像等，极大地丰富了超声成像技术在负荷超声中的内容。
三 负荷超声心动图的临床应用
1 PSE在诊断冠心病中的应用。
研究表明，随着负荷的增加，心肌缺血反应的时间变化顺序为灌注异常 代谢异常 舒张功能异常 收缩功能异常（局部室壁运动异常(RWMA)） 心电图改变 心绞痛发作。从时间上说室壁运动异常可在心肌缺血的数秒钟内发生，而心电图却发生在室壁运动异常出现的几分钟，一些局限性心肌缺血，心电图无明显改变而超声心动图检查却有室壁运动异常。局部室壁运动异常早于ECG的改变及心绞痛症状的出现，所以负荷超声心动图的敏感性应高于心电图的运动试验，大量临床研究也证明了这一点。
药物负荷超声心动图在定位、定性和半定量诊断冠心病方面，在评价心肌存活性和对冠心病的危险分层及再血管化治疗的疗效评价方面有重要作用。药物负荷实验必须同时与某种心脏影像结合，如超声。欧洲多用潘生丁或腺苷、美国多用多巴酚丁胺，一种专门用于负荷实验的新合成药物阿布他明（Arbutamine），已通过美国FDA认证，其作用与多巴酚丁胺相似。
（1）多巴酚丁胺负荷试验超声心动图试验(DSE)对胸痛患者的诊断价值。90年代一些研究证明了多巴酚丁胺负荷试验对可疑冠心病所致胸痛的诊断价值，这对于那些不能进行运动负荷试验的患者尤其有意义。Suwada[1、2、3、8]等报道103例病人（30例胸痛待诊，35例冠心病及38例冠心病非心脏手术前评价），均进行了冠脉造影，静息时无节段性室壁运动障碍者多巴酚丁胺负荷超声试验的敏感性的特异性分别为89%和85%，所有假阴性均为单支冠脉病变患者，所有假阳性均为狭窄40%--50%的患者，静息时有节段性室壁障碍者多巴酚丁胺负荷试验的敏感性和特异性分别81%和89%。
（2）潘生丁负荷超声心动图试验（DPE）：picano[19]等研究表明，DPE可诊断冠心病，反映冠脉动能（冠脉血流储备）与冠脉狭窄（冠脉内超声）的关系。不同剂量等级的潘生丁负荷可鉴别出不同程度的冠心脉狭窄，大剂量潘生丁负荷（0.84mg/kg）同时应用阿托品时敏感性最高，大剂量潘生丁负荷敏感性其次。
DPE[19]诊断冠心病的准确性，很多研究报道了潘生丁负荷超声诊断冠脉造影确诊为冠心病患者的准确性。在无抗心绞痛治疗、冠脉狭窄大于75%，三支血管病变，复杂的冠脉粥样病变（有溃疡和血栓）和有侧支循环型时，敏感性升高，反之，按心绞痛治疗，冠心狭窄50%--75%单支血管病变，单纯的冠脉粥样病变，回旋左或右冠脉病变，次极量潘生丁负荷（0.56mg/kg）和侧支循环未形成时，则敏感性低，而大剂量特别是加用阿托品时敏感性增高。DPE与DSE不同，在复杂冠脉狭窄（有溃疡和血栓）较单纯冠脉狭窄敏感性高。
（3）阿布他明负荷超声有优点，包括自动智能给药系统，在诊断心肌缺血方面，阿布他明负荷超可和运动负荷及DSE相媲美，并发症和多巴酚丁胺相似。它的缺点是药物较贵，而且需要一个特殊的给药系统。Shehata[1]等对比了阿布他明负荷超声和多巴酚丁胺负荷超声诊断心肌缺血，26例患者为陈旧心梗、稳定性心绞痛或冠脉造影证实为冠心病者，所有患者均进行两种负荷实验（相隔数天），实验前，最大负荷时和结束时，两种实验心率、血压和心率血压乘积无差异，两实验诱发的室壁运动异常数相似，诊断前降支和回旋支病变的一致性为100%，而右冠脉病变为93%，两种实验的并发症相似，然而阿布他明负荷超声后较多患者需要用药物治疗并发症。
2 负荷试验在诊断存活心肌中的作用
存活心肌的识别方法：超声心动图识别存活心肌的方法主要有以下两种：（1）药物负荷PSE。（2）心肌声学造影。存活心肌的共同特点是其得以识别基础。它们是收缩功能障碍，心肌血流灌注减低（冬眠）或不低（顿抑），但细胞代谢存在，细胞膜完整，而且具有潜在的收缩功能储备。收缩功能储备是药物负荷超声检测存活心肌的基础。
心肌顿抑与心肌冬眠的鉴别：这两者心肌均具有存活性，收缩功能低下。两种心肌的病理基础不同，血流灌注量有显著的差别，顿抑心肌系一过性缺血造成，其灌注量基本正常，而冬眠心肌系慢性持续缺血所致，血流灌注处于明显不足状态。多巴酚丁胺负荷试验可以区分它们，心肌顿抑、心肌冬眠在低剂量时室壁收缩期增厚率都增大，正常对照、心肌顿抑、心肌冬眠的增厚率数据分别为53±5%,39±13%，但在继续增大剂量到40Hg/(kg.min)时，三者的增厚率数据分别为55±8%，40±10%，9±8%，顿抑心肌收缩期增厚率随负荷剂量的增大而继续增大，而冬眠心肌收缩期增厚率在大剂量负荷时下降，呈双向反应，可能是大剂量的负荷以诱发其处于缺血状态。
（1）小剂量的多巴酚丁胺试验来观察收缩运动异常节段的收缩功能储备，来检测存活心肌，目前已成为识别存活心肌公认的常规方法[15 16 17]。检测用低剂量2.5μg/(kg.min)或5μg/(kg.min)开始,持续给药5 min,增至10μg/(kg.min),再给药5 min,如无效再继续10 min,心肌收缩力改善,提示心肌存活。例如从静息时无运动或反向运动变为运动正常或运动减弱，用计分法判断则为计分下降，WMSI减少大于20%以上为阳性标准，异常室壁的收缩期增厚率增加大于25%也是阳性标准，也有认为应少于两个相邻的RWMA出现收缩功能改善才属心肌存活阳性。大量的文献证实，小剂量多巴酚丁胺负荷超声试验阳性是患者再血管化后心功能恢复的预告指标，此指标的敏感性、特异性分别为74%-88%，73%-87%，静息时室壁呈无运动的敏感性较运动减弱者低（69%比88%）。增大多巴酚丁胺剂量可能心肌储能减少，导致缺血。有研究报导[16]，小剂量多巴酚丁胺和大剂量多巴酚丁胺40μg/(kg.min)负荷超声试验结合可进一步区分可疑冬眠心肌收缩储备差异，它影响再血管化心功能恢复，总结有四种不同的表现：双向反应型，即低剂量时局部收缩功能改善，大剂量时恶化；持续反应型，即低剂量时局部收缩功能改善，大剂量时不变或进一步改善；无变化型，指小剂量和大剂量多巴酚丁胺负荷时，局部收缩功能均无变化；恶化型，指小剂量和大剂量多巴酚丁胺负荷时，收缩功能均进一步恶化，表明无收缩功能储备。双向反应型预示再血管化后心功能恢复的可能性最高（72%恢复），恶化型仅35%，持续型和变化型分别15%和13%。双向反应型中的低剂量5-7.5μg/(kg.min),大剂量多大于等于20μg/(kg.min)，但也有患者于较低剂量时心功能即恶化。根据心绞痛病史预测心功能能否恢复的准确性很低（35%），所以心肌存活是预测再血管化后功能恢复的最好指标。持续反应型的慢性冠心病患者再血管化后心功能恢复较差，所以应该强调“心肌存活”与再血管化后心功能恢复之间差别，说明这种慢性心功能失常可能不是缺血所致，不一定就代表着心肌存活。有人认为在冠心病患者中，可能代表着血流并不受阻的冠状动脉局限狭窄的心内膜下心梗，非缺血性心肌病也可表现为持续反应型[16]。
（2）小剂量多巴酚丁胺-硝酸甘油负荷超声心动图试验，阜外医院报道[17]：将硝酸甘油与小剂量Dob合用，可使LDDSE更安全，甚至更敏感。其对23例OMI行异舒吉（240-300μg/minIV）合用小剂量（3-5μg/kg.min）Dob IDE试验，识别存活心肌的敏感性、特异性和准确性分别为85-86%、84%和84%-85%，已与Dob10μg/kg.min单用时86%、80%、85%相当，而又无Dob10μg/kg./min)时诱发心肌缺血的副作用。
（3）小剂量多巴酚丁胺-潘生丁负荷超声心动图试验，潘生丁大剂量时（0.84μg/kg./10min）因扩冠产生窃血可检测冠心病的心肌缺血，很小剂量时（0.28μg/kg./4min）在扩冠时有增强心肌收缩力作用又能检出存活心肌，特别是与小剂量（5-10μg/kg/min）Dob合用可提高识别存活心肌的敏感性。Picano等用很小剂量潘生丁，小剂量（5-10μg/kg./ min）Dob及其合用对34例伴有节段功能异常的CAD患者存活心肌检测作用，检测敏感性分别为71%、67%和94%，特异性分别为92%、95%、89%，准确性分别为80%、79%、92%，合用时更敏感和更准确。这一结果令人鼓舞，然而是否会诱发心肌缺血，特别是对有严重冠状动脉狭窄病变的患者是否安全，尚需进一步研究。
3 急性心梗后危险性的分层和心脏事件的预测
负荷超声试验对冠心病预后评价的基础是对多支冠脉病变的诊断能力，并可帮助判断冠状动脉狭窄严重程度。超声心动图负荷试验实际上应看成一种半定量的诊断方法，RWMA计分越高，WMSI值越高，说明病情越重。Stari R[10]报道了1681例病人，多中心、前瞻性评估急性心梗后药物负荷诱导心肌缺血病人的危险分层，主要事件在多巴酚丁胺阳性病人的发生率为8%，在多巴酚丁胺阴性病人的发生率为5%（P=0.014），利用cox风险比例模型评估急性心梗后的相对危险系数，药物负荷诱导缺血的相对危险性系数为1.5。
4 药物负荷试验对再血管疗效和再狭窄的评价
冠脉病变经手术搭桥，PTCA加支架，或溶栓治疗等再血管治疗后，超声心动图负荷试验有重要价值可作为随诊工具。Senior[18]等认为在再血管化后其功能异常节段恢复的阳性预测值和阴性预测值勤分别为88%和86%，收缩期室壁增厚记分指数，在多巴酚丁胺试验试验阳性和阴性组有显著差异。小剂量多巴酚丁胺试验预测再血管病人治疗后，左室功能的改善，1997年，Abdou[8]等研究了40例陈旧心梗患者行CABG前后的DSE，判断心肌存活性及心脏功能，并在6个月后进行复查。研究结果认为。DSE对比判断的敏感性，特异性及准确性分别为71%、70%、86%，并且克服了CABG后的冠脉造影所示血管病变与心肌实际功能不符的缺点。
四 负荷试验中观察指标和分析方法
RWMA是心肌急性或慢性缺血的表现，多年来一直作为诊断冠心病心肌缺血指标。但是由于仪器性能、疾病本身的病变程度，检查者的技术等因素，对于冠心病患者包括心绞痛和小面积心内膜下心梗并不是都能明确地检出RWMA或正确地检出RWMA，经常存在假阳性和假阴性问题。非冠心病性RWMA可在冠脉痉挛，束支传导阻滞、局灶性心肌炎、扩张型心肌病、肥厚型心肌病、心包切开后二尖瓣脱垂、蛛网膜下腔出血等疾病或临床征象时出现。以下指标可和室壁运动障碍结合作为多巴酚丁胺负荷超声心动图试验心肌缺血的辅助指标，但目前认为不能单独作为试验阳性的指标：左室腔扩张、舒张期过二尖瓣血流频谱改变（可能提示左室舒张功能损害），收缩期过主动脉瓣血流减少，二尖瓣返流加量或新出现。
节段性运动异常实际上可含有多个物理量、其中包括心肌运动速度或运动幅度的异常。测量室壁增厚率实际是测增厚幅度。近些年组织多普勒的问世，为直接测量心肌收缩速度提供了武器。
室壁运动异常的判断方法：A目测法，最常用、也最实用。按16段划分方法将心脏左室分为16节段，分别在四个二维超声切面上观察前间隔、室间隔、前壁、侧壁、后壁、下壁等各处室壁的运动，与负荷试验前的基础状态相比较。B计算机分析法：如中心线法，用计算机进行中心线法或称中心壁法分析。
五 超声新技术在负荷超声中的应用。
1 组织多普勒（DTI）在负荷超声中的运用。
多普勒心肌组织成像（DTI）是一项以分析心室壁运动为主要内容的新技术，其有多种工作模式，其中频谱显示模式较常用，可定量测定指标包括：1.心肌运动速度，根据心肌收缩或舒张（舒张早晚期的不同），又可分别测量收缩期运动（s），舒张早期运动速度（E）、舒张晚期运动速度（A）2.DTI频谱的E/A比值，E/A比值是一个简便易行的重要指标。3.心肌运动阶差（myocardial velocity）正常人心室壁的不同层次运动的速度不同，心内膜下心肌运动的速度。4.二尖瓣环运动速度。5.时相间期。
Pela[1]为了观察DTI在运动负荷实验中的可行性，当15例正常人和12名运动员进行仰卧位运动时，在心尖四腔显示彩色多普勒图像时，将取样容积放置于左室侧壁二尖瓣环处，记录安静休息状态下和运动量达峰值收缩期和舒张期DTI频谱图。结果显示，在运动中正常人与运动员均表现为心肌的收缩和舒张峰值运动速度增加，这种增加在运动员更明显。因此DTI可能成为不同对象运动负荷状态下定量测定心室反应状况的新工具。
节段性的室壁松驰性异常往往是缺血性心脏病的早期表现。许多研究均发现，发生心肌缺血或心肌梗塞后，心肌的运动速度明显不同于正常人。将DTI技术与负荷实验相结合是一个必然的发展方向，李峻等报道[6]，对13例经冠脉造影确诊的冠心病患者和15例正常人，运用多普勒组织成像技术（DTI）和传统的二维超声心动图观察冷加压试验后(CPT)正常人室壁活动速度明显高于安静休息时，冠心病患者则相反，尤以冠脉多支病变及冠脉中重度狭窄者为显著。该研究认为，CPT时与安静休息状态下S及DE的差值ΔS及ΔDE 是更有意义的指标。
2．心肌应变率在负荷试验中的应用。
用DTI进行心肌应变率显像的研究目前开展尚少，其临床价值还不能完全肯定。现认为收缩期多普勒心肌运动速度是多巴酚丁胺超声心动图负荷实验中诊断心肌缺血的敏感指标。但是由于多普勒心肌运动速度所得到的心肌应变率显像，可能因为探测方向因素而对一些心肌节段不适应。
3．心肌声学造影在负荷试验中的应用
心肌声学造影与小剂量DSE的对比中发现心肌声学造影有心肌显影者，且对多巴酚丁胺有反应的心肌有收缩力储备；对多巴酚丁胺无反应的低灌注心肌则多不能恢复收缩功能。心肌微血管结构与功能的完整是心肌存活的基本条件。
4．M型彩色多普勒超声（CMD）与负荷[1]
AnesM等在多巴酚丁胺超声心动图负荷试验时，用CMD方法
测量左心室舒张早期血流传播速度（FVP），结果所有的冠心病人对多巴酚丁胺都有异常FVP反应（敏感性100%）无冠心病17例中7例出现异常反应（特异性59%）。假阳性组件86%有左室肥厚的证据。在真正阴性组中，只有30%对多巴酚丁胺负荷试验出现FVP异常反应。StojintcB等在潘生丁超声心动图负荷试验中依据有无出现室壁运动异常，将病人分为冠心病组及正常组。在冠心病组14例病人中，12例对潘生丁有明显异常的心尖充盈反应（敏感性86%），在正常组均无异常的心尖充盈反应（特异性100%）。这些研究证明，心肌活力下降及运动的不一致所致的舒张功能障碍是影响FＶＰ的主要原因。并且在负荷试验中评估缺血引起舒张功能异常ＣＭＤ是更为准确的工具。
5．定量多普勒组织成像技术的应用与负荷试验联用[19]
在这方面的研究已较多。并取得了一定效果。但均属于半定量研究。Dagianti等[9]用多普勒成像通过对２９例陈旧心梗病人与正常人进行运动试验的对照研究。发现左室壁梗塞区舒张运动明显异常。Vitarelli 等通过对冠心病人进行多巴酚丁胺试验并用组织多普成像评价左室局域舒张功能异常，发现较传统超声评价方法易于检出左室局域舒张功能异常，有利于缺血性心脏病的早期诊断。
　
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