抗心律失常药物如何分类？新增了哪些药物？| GW-ICC 2022

抗心律失常药物（AAD）种类繁多，且不同药物的作用机制各不相同。临床应该如何分类？在第 33 届长城心脏病学大会上，来自中南大学湘雅二医院的刘启明教授就「抗心律失常药物的新分类」进行讲解，现梳理重点内容如下。

1、抗心律失常药物的经典分类法及局限性

01 抗心律失常药物的经典分类法

I 类钠离子通道（INa）阻滞剂

• Ia 类：减慢动作电位 0 相上升速度（Vmax），延长动作电位时限，代表药物奎尼丁，适用于短 QT 综合征、早复极综合征；

• lb 类：不减慢 Vmax，缩短动作电位时限，代表药物利多卡因、美西律、苯妥英钠；

• Ic 类：减慢 Vmax，减慢传导并轻微延长动作电位时限，代表药物心律平，适用于无器质性心脏病的心律失常、房颤。

II 类 β 肾上腺素能受体阻滞剂：代表药物有 β 受体阻滞剂，如美托洛尔，适用于大多数心律失常。

III 类 钾通道（Ik）阻滞剂：为动作电位延长剂，延长复极，代表药物为胺碘酮、索他洛尔。

IV 类 钙通道（ICa）阻滞剂：代表药物是维拉帕米，适用于室上速、右室流出道或左室分支型室速。

02 经典分类法的局限性

• 分类架构过于简单，很多药物无法分类。

如传统药物（异丙肾上腺素、洋地黄、腺苷、阿托品类药物）、心房选择性药物（决奈达隆、维尼卡兰、替地沙米、Ikur 抑制剂）、晚钠电流抑制剂（雷诺嗪）、窦房结电流抑制剂（伊伐布雷定）、中药（稳心颗粒）

• 缓慢心律失常药物不在分类中。

• 许多 AAD 的多靶点作用机制不充分。

• AAD 具有致心律失常作用，相关药物的使用和研发需进一步细化药物机理。

因此，传统分类方法亟待更新。

2、抗心律失常药物的新分类法

018 大类，32 个亚类

8 类药物的靶点在心肌细胞中的分布

02新分类法的优势

• 概括目前临床已有和正处于研究阶段的心脏电生理药物靶点。

• 在对经典分类的扩展方面，增加了 ld 类晚钠电流抑制剂，且经典药物洋地黄、阿托品、异丙肾上腺素和腺苷等也得以体现。

• 不仅对经典的四类药物分类进行了拓展，而且增加了与 HCN 通道（0 类）、机械牵张（V 类）、细胞间通信（VI 类）以及上游靶点相关的药物（VII 类）的 4 个新类。

• 考虑到了药物致心律失常的作用。

3、新分类法增加药物概述

01 新增 0 类 HCN 通道阻滞剂 —— 伊伐布雷定

• 0 类药物是指环核苷酸门控（HCN）通道抑制剂或起搏电流抑制剂。

• 超极化激活的 HCN 通道开放出现在舒张期去极化的早期阶段，产生净内向电流「Funny current（If）」，并形成自律性。

• 0 类药物通过抑制 HCN 通道，减小起搏电流（If 电流），从而降低 4 相去极化的速率，抑制细胞内 Ca2+ 活动以及窦房结的自律性，起到减慢窦性心率的作用。

• 至今已研发的 If 通道抑制剂中，只有伊伐布雷定经研究后已应用于临床，是心脏窦房结 If 通道的高度选择性和特异性抑制剂。

相关指南推荐

用法用量

• 对于慢性 HFrEF 患者，推荐起始剂量为 5 mg bid，进餐时服用。≥ 75 岁的老年患者应考虑起始剂量 2.5 mg bid。治疗 2 周后，评估患者并调整剂量，使患者的静息心率控制在 60 次/分左右。最大剂量 7.5 mg bid。

• 剂量依赖性抑制窦房结 If 通道，当剂量 < 20 mg bid 时，剂量越大，窦性心率降低的幅度越大；当剂量 ≥ 20 mg bid 时，由于大部分 If 通道被抑制，窦性心率减慢进入平台期，发生严重窦性心动过缓（< 40 次/min）的风险较低。

• 对心脏内传导、心肌收缩力、心室复极时程（QTc 间期）和血压无明显影响，显著优于能减慢窦性心率的常用药物 β 受体阻滞剂和非二氢吡啶类钙拮抗剂，且无 β 受体阻滞剂诱发支气管痉挛和糖耐量降低等不良反应。

• 清除半衰期为 11 小时，因此每天需服用 2 次，随餐服用可使该药血浆浓度增加 20%～30%。对老年人和轻度肝、肾功能降低患者无需调整药物剂量。

02 新增 Id 类晚钠电流抑制剂 —— 雷诺嗪

• 雷诺嗪是选择性晚钠电流（INaL）抑制剂，近期研究显示其电生理学特征可帮助房性和室性心律失常的治疗。雷诺嗪阻滞钾和钠通道内流并增加葡萄糖代谢，减少游离脂肪酸代谢，从而增加氧的利用率，使用后对心率和血压无影响，能提高心绞痛患者的生活质量，对冠心病具有治疗作用。

• MERLIN-TIMI 36 研究纳入 6351 名非 ST 段抬高型急性冠脉综合征（NEST-ACS）患者，与安慰剂相比，雷诺嗪显著抑制室性心动过速、室上性心动过速的发生。

• 后续研究显示，雷诺嗪降低了 ACS 患者阵发性房颤的房颤负荷及 ACS 后 1 年内临床房颤事件的总体发生率。

• 2006 年获 FDA 批准，美国心脏病学会和美国心脏学会（ACC/AHA）推荐其作为慢性稳定型心绞痛治疗方案的辅助治疗药物，目前未在国内获批上市。

03新增 IIIa 类非选择性钾离子通道阻滞剂 —— 决奈达隆

• 决奈达隆是胺碘酮的同源衍生物，在化学结构方面，决奈达隆不含碘取代基分子，其目的是为了避免甲状腺副作用的风险，另外，由于引入甲磺酰基，决奈达隆具有不同的药代动力学特征，其半衰期更短且亲脂性下降，减少了药物的组织蓄积。

• 决奈达隆兼具多通道抑制作用，对钠、钾、钙离子通道和 β 受体等均有抑制作用，主要作用于心房乙酰胆碱依赖性钾通道 [IK(Ach)]，对心房的作用大于心室。

• 决奈达隆对内向和外向电流的同时抑制作用，可降低复极化跨壁离散度，因此，致心律失常风险较低，具有更好的安全性。

相关指南推荐

• 2019 AHA/ACC/HRS 房颤患者的管理指南：推荐决奈达隆用于维持房颤患者的窦性心律，可减低阵发性或持续性房颤或房扑患者的死亡和心血管并发症（包括减少房颤患者的住院率）的复合终点（I，A）。

• 2020 ESC 心房颤动管理指南：对于无结构性心脏病或轻微心脏病，推荐使用决奈达隆进行长期节律控制。决奈达隆具有最可靠的安全性数据，因此可能是首选的节律控制药物（I，A）。

• 2021 中国心房颤动：目前的认识和治疗建议：推荐决奈达隆用于预防无心力衰竭的稳定性冠心病患者或瓣膜性房颤复发，可降低阵发性房颤患者首次心血管病住院率和心血管病死亡率（I，A）。

用法用量

• 决奈达隆仅适用于阵发性房颤或持续性房颤患者转复后的窦性维持，其用法用量为 400 mg bid，早晚随餐服用，即使是肾功能损伤患者，也无需调整剂量或对甲状腺功能进行评估。

• 不良反应包括心动过缓、QT 间期延长、低钾、低镁、心衰、心衰恶化。

• 用药建议：

① 仅在阵发性和持续性房颤转复为窦律后应用，患者心律为房颤时不应使用；

② 不可用于永久性房颤、心衰和左心室收缩功能障碍患者；

③ 如既往使用胺碘酮或其他 AAD 发生过肝、肺损害，不应使用决奈达隆；

④ 应用过程中应定期监测肺、肝功能和心律，开始使用数周内更应密切监测肝功能。

• 决奈达隆是细胞色素 CYP3A4 和 CYP2D6 的中度抑制剂，抑制 P-糖蛋白的转运。NOAC 是 P-糖蛋白的底物，决奈达隆可增加 NOAC 的血药浓度。NOAC 与决奈达隆联用时，NOAC 需减量，而华法林则无需更改剂量。

04 新增 IIIa 类 IKr 阻滞剂 —— 伊布利特

• 伊布利特作为新增的 III 类抗心律失常药物，主要有两方面作用：一是抑制复极时快速激活的延迟整流钾电流（IKr），二是促进平台期缓慢钠离子内流和钙离子内流。综合作用表现为动作时程延长，QTc 及不应期延长。

• 伊布利特在延长有效不应期及动作电位时程方面，对心房作用是对心室作用的 10 倍。因此可降低房颤、房扑直流电复律能量。

• 该药适用于快速转复房颤和房扑。其用法用量为体重 > 60 kg，1 mg（10 min 缓慢 iv）；体重 < 60 kg，0.01 mg/kg（10 min 缓慢 iv）。10 min 后仍未转复，可重复上述给药剂量及方法。复律或出现严重缓慢性/室性心律失常、低血压等需停药。

• 不良反应包括多形性室速或尖端扭转型室速（3%～4% 的患者）、单形性室速、室早、传导阻滞、心动过缓、低血压、室上性心律失常、心衰。

相关指南推荐

用药建议

• 伊布利特用于房颤、房扑的快速转复，尤其是新近（≤ 90 天）发作的持续房颤及房扑。

• 伊布利特还可用于电复律前预处理；WPW 综合征合并房颤转复；内外科心脏手术中或术后房颤、房扑转复；易化持续房颤消融。

• 老年人及青少年房颤转复安全性高；可与艾司洛尔、胺碘酮、普罗帕酮联用，增加转复成功率。

• 伊布利特可导致室速包括尖端扭转型室性心动过速（Tdp）等，需加强监护（4～6 h）做好预防工作。

05 新增 IIIa 类 IKr 阻滞剂 —— 尼非卡兰

• 尼非卡兰可高度选择性地阻断 IKr，而不影响内向钠和钙电流或 β 肾上腺素能活性。可延长心室和心房肌细胞的 ERP，从而发挥抗心律失常作用，同时可以延长 QT 间期，降低除颤阈值，对各种再发性心律失常效果更为显著。

• 2010 年《欧洲复苏委员会指南》和《心肺复苏国际共识》推荐使用尼非卡兰治疗室性心律失常。该药 2014 年在我国上市。

• 尼非卡兰的半衰期相对较短，约为 90 h。需要负荷剂量和持续静脉输注，以立即起效和维持疗效。

• 尼非卡兰只能静脉注射用于治疗室性快速心律失常。然而，由于心室壁心肌细胞延迟性 IKr 的异质性，尼非卡兰可能导致心室壁细胞复极不一致，并通过延长 QT 间期增加心室壁复极离散度。

TdP 是尼非卡兰的严重不良反应。因此，使用尼非卡兰需要通过监测心电图的 QT 间期来预防 TdP 的发生。

相关指南推荐

2020 室性心律失常中国专家共识：推荐尼非卡兰用于多种类型的室性心律失常的治疗：

• 持续性单形性室速（SMVT）：无论是否有结构性心脏病，尼非卡兰均可使用（IIb，C）；

• 多形性室速：QT 间期正常者，同等推荐使用尼非卡兰、β 受体阻滞剂和胺碘酮（IIb，B）；

• 室速/室颤电风暴：非 QT 间期延长者，推荐使用尼非卡兰（IIa，B）。

06 新增 IIIa 类 IKur 阻滞剂 —— 维纳卡兰

• 超快速激活延迟整流钾电流（IKur）是人体心房的主要复极电流。对 IKur 的抑制有望通过延长心房动作电位时限来发挥抗心律失常作用。

由于心室没有 IKur，IKur 抑制剂不影响心室复极，无致室性心律失常作用。因此，IKur 抑制剂有望成为心房特异性的治疗房颤的药物。

• 维纳卡兰属于 Kv1.5 介导的 IKur 抑制剂，已应用于临床。维纳卡兰可特异性阻断 IKur、Na+ 峰值电流（INa）和瞬时外向钾电流 Ito，通过抑制心房的复极过程，延长心房肌的有效不应期。

• 由于维纳卡兰的高度选择性，几乎不影响心室肌的复极过程，因此发生 TdP 等室性心律失常的风险相对较低。

• 该药适用于初发房颤和阵发性房颤的转复，主要用于近期发生的房颤快速转复，适用于房颤持续时间 ≤ 7 天的非手术患者，或者房颤发作 ≤ 3 天的心外科手术后患者，可用于轻度心衰患者。

• 其用法用量为 3 mg/kg（10 min 缓慢 iv），15 min 后仍未转复，3 mg/kg（10 min 缓慢 iv）。不良反应包括低血压、非持续性心律失常、QT 延长。

相关指南推荐

• 维纳卡兰尚未获得美国 FDA 批准，也未在我国上市。

• 2018 年的加拿大心血管学会指南将维纳卡兰列为房颤患者复律药物治疗的可能选择之一，但未就其使用提出直接的循证等级推荐。

07其他几类新增药物

4、小结

• 近半个世纪以来，AAD 整体进展缓慢。但近几年，新分类和新靶点不断涌现，促进了 AAD 的研发热度，但其具体有效性和安全性如何，尚需要在新药研发和临床实践中检验。

• 随着心律失常机制研究的进展，我们对传统药物的作用机制和途径了解更加深入，定位更加清晰，有利于临床医生对心律失常患者的精准治疗。

• 目前一些新的 AAD 具有独特的作用机制，是传统药物的补充，需要在临床应用中累积经验。有些新的 AAD 还处于动物实验阶段，有待进一步研究开发。

• AAD 的新分类方法，是传统分类方法的补充完善，有利于临床医师对 AAD 电生理作用及抗心律失常作用的理解。

• 抗心律失常药物的新分类法是 AAD 研究与应用的新里程碑。